Многоцентровое исследование ибрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ), ранее не получавших лечения

Критерии включения:

Связанные с болезнью:

1. Диагноз ХЛЛ/СЛЛ, соответствующий диагностическим критериям IWCLL.

2. Возраст 65 лет и старше ИЛИ, если моложе 65 лет, должен соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

   • Совокупный рейтинг болезни (CIRS) > 6
   • Клиренс креатинина оценивается <70 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
   • Del 17p с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или мутации TP53 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования нового поколения

3. Активное заболевание, отвечающее как минимум 1 из следующих критериев IWCLL, требующих лечения:

   • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и тромбоцитопении.
   • Массивная, прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
   • Массивные узлы (максимальный диаметр не менее 10 см) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
   • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением более чем на 50 процентов за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов (LDT) <6 месяцев. LDT можно получить путем линейной регрессионной экстраполяции абсолютного количества лимфоцитов, полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев. У пациентов с начальным количеством лимфоцитов в крови <30 000/мкл LDT не следует использовать в качестве единственного параметра для определения показаний к лечению. Кроме того, следует исключить факторы, способствующие лимфоцитозу или лимфаденопатии, кроме ХЛЛ (например, инфекции).
   • Аутоиммунная гемолитическая анемия и/или иммунная тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды или другую стандартную терапию.
   • Аутоиммунная гемолитическая анемия определяется по крайней мере одним маркером гемолиза (непрямой билирубин выше верхней границы нормы (ВГН) не из-за заболевания печени, повышение лактатдегидрогеназы (выше ВГН) без альтернативной этиологии или повышенный абсолютный ретикулоцитоз (выше ВГН) или эритропоэз костного мозга при отсутствии кровотечения И хотя бы одного маркера прямого или непрямого аутоиммунного механизма (положительный прямой антиглобулин на иммуноглобулин G [IgG] или C3d, холодовые агглютинины).
   • Иммунная тромбоцитопения определяется по тромбоцитам ≤100 000/мкл и повышенному количеству мегакариоцитов при исследовании костного мозга.
   • Конституциональные симптомы, определяемые как один или несколько из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием, задокументированных в истории болезни пациента до рандомизации:
   • непреднамеренная потеря веса >10% в течение 6 месяцев до скрининга.
   • значительная утомляемость (неспособность работать или выполнять обычную деятельность).
   • лихорадка> 100,5 ° F или 38,0 ° C в течение 2 или более недель до скрининга без признаков инфекции.
   • ночная потливость в течение более 1 месяца до скрининга без признаков инфекции.

4. Поддающееся измерению узловое заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ), определяемое как минимум 1 лимфатический узел >1,5 см в наибольшем диаметре в месте, которое ранее не подвергалось облучению. Облученное поражение может быть оценено на предмет поддающегося измерению заболевания только в том случае, если после окончания лучевой терапии было документировано прогрессирование в этом поражении.

   Лаборатория

5. Адекватная гематологическая функция, независимая от трансфузии и поддержки факторов роста в течение как минимум 7 дней до скрининга и рандомизации.
6. Адекватная функция печени и почек
7. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
8. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

Критерий исключения:

1. Любое предшествующее лечение ХЛЛ или СЛЛ
2. Доказательства поражения центральной нервной системы (ЦНС) при первичном заболевании ХЛЛ/СЛЛ

3. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥3 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, и лечащий врач считает, что риск рецидива у него низкий.
4. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
5. Известная или предполагаемая история трансформации Рихтера.
6. Одновременный прием > 20 мг преднизолона в день в течение 7 дней после рандомизации, за исключением случаев, когда это показано для профилактики или лечения аллергических реакций (например, введение контраста)
7. Известная гиперчувствительность к одному или нескольким исследуемым препаратам
8. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
9. Любая неконтролируемая активная системная инфекция или инфекция, требующая системного лечения, завершившаяся менее чем за 7 дней до рандомизации.
10. Известные нарушения свертываемости крови или гемофилия.
11. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
12. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).
13. Крупная операция в течение 4 недель после рандомизации.
14. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
15. В настоящее время активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4, или инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до рандомизации.
16. Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
17. Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К.
18. Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A.
19. Кормящие или беременные
20. Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
21. Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности).