Een onderzoek bij deelnemers met acute ernstige bloedingen om het vermogen van Andexanet Alfa te evalueren om het antistollingseffect van directe en indirecte orale anticoagulantia om te keren (uitbreidingsonderzoek)
25 januari 2022 bijgewerkt door: Alexion Pharmaceuticals
Prospectieve, open-label studie van Andexanet Alfa bij patiënten die een factor Xa-remmer krijgen en acute ernstige bloedingen hebben (ANNEXA-4)
Het doel van deze studie was het evalueren van de hemostatische werkzaamheid van andexanet alfa (andexanet) bij deelnemers die een factor Xa (FXa)-remmer (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, enoxaparine) kregen en een acute ernstige bloeding doormaakten.
Ook is de veiligheid van andexanet onderzocht.
Studie Overzicht
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
479
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Bruxelles, België
- Clinical Study Site
-
Genk, België
- Clinical Study Site
-
Leuven, België
- Clinical Study Site
-
-
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Canada
- Clinical Study Site
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada
- Clinical Study Site
-
-
-
-
-
Altenburg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Augsburg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Berlin, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Bremen, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Celle, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Chemnitz, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Coburg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Detmold, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Dresden, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Essen, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Greifswald, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Göttingen, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Halle, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Hamburg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Hannover, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Heidelberg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Hessen, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Jena, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Konstanz, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Leipzig, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Lubeck, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Ludwigshafen, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Mainz, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Minden, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Munich, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Münster, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Osnabrück, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Regensburg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Sande, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Trier, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Tübingen, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Ulm, Duitsland
- Clinical Study Site
-
Würzburg, Duitsland
- Clinical Study Site
-
-
-
-
-
Clermont-Ferrand, Frankrijk
- Clinical Study Site
-
Grenoble, Frankrijk
- Clinical Study Site
-
Limoges, Frankrijk
- Clinical Study Site
-
Lyon, Frankrijk
- Clinical Study Site
-
Poitiers, Frankrijk
- Clinical Study Site
-
-
-
-
-
Fukuoka, Japan
- Clinical Study Site
-
Gunma, Japan
- Clinical Study Site
-
Hiroshima, Japan
- Clinical Study Site
-
Ibaraki, Japan
- Clinical Study Site
-
Izumisano, Japan
- Clinical Study Site
-
Kobe, Japan
- Clinical Study Site
-
Kumamoto, Japan
- Clinical Study Site
-
Nagoya, Japan
- Clinical Study Site
-
Sendai, Japan
- Clinical Study Site
-
Shiwa-gun, Japan
- Clinical Study Site
-
Suita, Japan
- Clinical Study Site
-
Tokyo, Japan
- Clinical Study Site
-
Yamaguchi, Japan
- Clinical Study Site
-
Yokosuka, Japan
- Clinical Study Site
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland
- Clinical Study Site
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje
- Clinical Study Site
-
Caceres, Spanje
- Clinical Study Site
-
Madrid, Spanje
- Clinical Study Site
-
-
-
-
-
Cardiff, Verenigd Koninkrijk
- Clinical Study Site
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Clinical Study Site
-
Stoke on Trent, Verenigd Koninkrijk
- Clinical Study Site
-
-
-
-
California
-
Long Beach, California, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Orange, California, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Florida
-
Fort Lauderdale, Florida, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Jacksonville, Florida, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Sarasota, Florida, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Tampa, Florida, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Maryland
-
Annapolis, Maryland, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Royal Oak, Michigan, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Troy, Michigan, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
New York
-
Rochester, New York, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
North Carolina
-
Asheville, North Carolina, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Raleigh, North Carolina, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Texas
-
Austin, Texas, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
Fort Worth, Texas, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
West Virginia
-
Huntington, West Virginia, Verenigde Staten
- Clinical Study Site
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Belangrijkste opnamecriteria:
Acute episode van ernstige bloeding die een dringende omkering van de antistolling vereiste; gedefinieerd door ten minste een van de volgende:
- Acute bloeding die mogelijk levensbedreigend was, of
- Acute bloeding geassocieerd met een daling van het hemoglobinegehalte met ≥2 gram/deciliter (g/dL), of
- Acute bloeding geassocieerd met een hemoglobinegehalte van ≤8 g/dl als er geen uitgangshemoglobine beschikbaar was, of
- Acute bloeding in een kritiek gebied of orgaan, zoals intraspinaal, pericardiaal of intracraniaal.
- Als de bloeding intracraniaal of intraspinaal was, moet de deelnemer een computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) scan van het hoofd hebben ondergaan om de bloeding aan te tonen.
- De deelnemer ontving of werd verondersteld een van de volgende te hebben ontvangen binnen 18 uur voorafgaand aan de toediening van andexanet: apixaban, rivaroxaban, edoxaban of enoxaparine.
- Voor deelnemers met intracraniële bloedingen moet er een redelijke verwachting zijn dat de behandeling met andexanet binnen 2 uur na de baseline beeldvormingsevaluatie zal beginnen.
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
- De deelnemer zou binnen 12 uur geopereerd worden, met uitzondering van minimaal invasieve chirurgie/procedures.
Deelnemer met een intracerebrale bloeding met een van de volgende kenmerken:
- Glasgow-comascore <7, of
- Intracerebraal hematoom >60 kubieke centimeter zoals beoordeeld met CT of MRI
- Deelnemers met zichtbare, musculoskeletale of intra-articulaire bloedingen als kwalificerende bloeding.
- Verwachte overleving van minder dan 1 maand.
- Recente geschiedenis (binnen 2 weken) van een gediagnosticeerd trombotisch voorval als volgt: veneuze trombo-embolie, myocardinfarct, gedissemineerde intravasculaire coagulatie, cerebraal vasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina pectoris ziekenhuisopname of ernstige perifere vasculaire ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de screening.
- Ernstige sepsis of septische shock op het moment van screening.
- Zwanger of een zogende teef.
Deelnemer heeft binnen 7 dagen na screening een van de volgende geneesmiddelen of bloedproducten ontvangen:
- Vitamine K-antagonist
- dabigatran
- Prothrombin Complex Concentrate (PCC) producten of recombinant factor VIIa (rfVIIa)
- Volbloed, plasmafracties
- Behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel <30 dagen voorafgaand aan de screening.
- Geplande toediening van PCC, vers ingevroren plasma of rfVIIa vanaf de screening tot binnen 12 uur na het einde van de andexanet-infusie.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Andexanet
Deelnemers kregen andexanet als een intraveneuze bolus toegediend gedurende ~15 tot 30 minuten, onmiddellijk gevolgd door een continu infuus toegediend gedurende ~120 minuten.
|
Er waren 2 mogelijke doseringsregimes: Lage dosis = 400 milligram (mg) bolus plus 4 mg/minuut continu infuus gedurende 120 minuten; Hoge dosis = 800 mg bolus plus 8 mg/minuut continu infuus gedurende 120 minuten.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in anti-fXa-activiteit door FXa-remmer
Tijdsspanne: Basislijn, 12 uur (na infusie)
|
Anti-fXa-activiteit werd gemeten om het vermogen van andexanet om het antistollingseffect van fXa-remmers om te keren, te beoordelen.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste waarde die werd verkregen vóór de start van de andexanet-bolus.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd berekend als de vermindering van de anti-fXa-activiteit vanaf de uitgangswaarde tot het dieptepunt tijdens de behandeling (dat wil zeggen de minimumwaarde tussen het einde van de bolus en het einde van de infusie).
Het percentage reductie werd berekend als de verhouding tussen de maximale verandering ten opzichte van de basislijn en de basislijnwaarde, vermenigvuldigd met 100.
|
Basislijn, 12 uur (na infusie)
|
|
Deelnemers bereiken hemostatische werkzaamheid
Tijdsspanne: 12 uur (na infusie)
|
Hemostatische werkzaamheid werd bereikt wanneer het lichaam tijd had om trombine en een daaropvolgend stolsel te produceren en werd door de EAC beoordeeld als: uitstekend; Goed; slecht/geen; om niet-administratieve redenen niet beoordeelbaar; om administratieve redenen niet beoordeelbaar.
Deze beoordelingen waren gebaseerd op vooraf gespecificeerde criteria die waren opgenomen in het EAC-handvest.
De EAC was blind voor anti-fXa-activiteitsniveaus.
De resultaten van de deelnemers werden geclassificeerd als succes of falen op basis van de beoordeling van de hemostatische werkzaamheid (succes = uitstekend/goed, falen = slecht/geen).
Deelnemers die door de EAC om administratieve redenen als niet-evalueerbaar werden beoordeeld, werden uitgesloten van de analyse van de hemostatische werkzaamheid.
|
12 uur (na infusie)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in anti-fXa-activiteit door hemostatische werkzaamheid
Tijdsspanne: Basislijn, 12 uur (na infusie)
|
Deze uitkomstmaat beoordeelde de relatie tussen hemostatische werkzaamheid en anti-fXa-activiteit bij deelnemers die een FXa-remmer kregen en acute ernstige bloedingen hadden.
Anti-fXa-activiteit werd gemeten om het vermogen van andexanet om het antistollingseffect van fXa-remmers om te keren, te beoordelen.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste waarde die werd verkregen vóór de start van de andexanet-bolus.
Hemostatische werkzaamheid werd bereikt wanneer het lichaam tijd had om trombine en een daaropvolgend stolsel te produceren en werd door de EAC beoordeeld als: uitstekend; Goed; slecht/geen; om niet-administratieve redenen niet beoordeelbaar; om administratieve redenen niet beoordeelbaar.
|
Basislijn, 12 uur (na infusie)
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Goodman S, Leeds J, Wiens BL, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Nakamya J, Lim WT, Crowther M; ANNEXA-4 Investigators. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2016 Sep 22;375(12):1131-41. doi: 10.1056/NEJMoa1607887. Epub 2016 Aug 30.
- Birocchi S, Fiorelli EM, Podda GM. Andexanet Alfa for Factor Xa Inhibitor Reversal. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2498-9.
- Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, Yue P, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Demchuk AM, Pallin DJ, Concha M, Goodman S, Leeds J, Souza S, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Ahmad S, Nakamya J, Milling TJ Jr; ANNEXA-4 Investigators. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051. Epub 2019 Feb 7.
- Costa OS, Connolly SJ, Sharma M, Beyer-Westendorf J, Christoph MJ, Lovelace B, Coleman CI. Andexanet alfa versus four-factor prothrombin complex concentrate for the reversal of apixaban- or rivaroxaban-associated intracranial hemorrhage: a propensity score-overlap weighted analysis. Crit Care. 2022 Jun 16;26(1):180. doi: 10.1186/s13054-022-04043-8.
- Huttner HB, Gerner ST, Kuramatsu JB, Connolly SJ, Beyer-Westendorf J, Demchuk AM, Middeldorp S, Zotova E, Altevers J, Andersohn F, Christoph MJ, Yue P, Stross L, Schwab S. Hematoma Expansion and Clinical Outcomes in Patients With Factor-Xa Inhibitor-Related Atraumatic Intracerebral Hemorrhage Treated Within the ANNEXA-4 Trial Versus Real-World Usual Care. Stroke. 2022 Feb;53(2):532-543. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.034572. Epub 2021 Oct 14.
- Demchuk AM, Yue P, Zotova E, Nakamya J, Xu L, Milling TJ Jr, Ohara T, Goldstein JN, Middeldorp S, Verhamme P, Lopez-Sendon JL, Conley PB, Curnutte JT, Eikelboom JW, Crowther M, Connolly SJ; ANNEXA-4 Investigators. Hemostatic Efficacy and Anti-FXa (Factor Xa) Reversal With Andexanet Alfa in Intracranial Hemorrhage: ANNEXA-4 Substudy. Stroke. 2021 Jun;52(6):2096-2105. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030565. Epub 2021 May 10. Erratum in: Stroke. 2021 Aug;52(8):e525.
Nuttige links
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
10 april 2015
Primaire voltooiing (Werkelijk)
24 september 2020
Studie voltooiing (Werkelijk)
24 september 2020
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
18 december 2014
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
30 december 2014
Eerst geplaatst (Schatting)
31 december 2014
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
16 februari 2022
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
25 januari 2022
Laatst geverifieerd
1 januari 2022
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 14-505
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Ja
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .