Geheugensteun door intranasale insuline bij diabetes (MemAID) (MemAID)

De onderzoekers stellen een gerandomiseerde, gecontroleerde studie voor om de langetermijneffecten van intranasale insuline (INI) op cognitie en geheugen bij type 2 diabetes (DM) en niet-DM-groepen te bepalen. De onderzoekers veronderstellen dat: 1) met INI behandelde volwassenen met DM een beter geheugen en functioneren van specifieke cognitieve domeinen hebben en sneller lopen tijdens een dubbele taak dan degenen die met placebo en de controlegroep werden behandeld; 2) Glykemische en insulineresistentie en genetische markers voor de ziekte van Alzheimer (Apolipoproteïne E4 [ApoE4]) kunnen dienen als voorspellers van positieve reacties op INI-therapie; 3) INI-behandeling heeft geen nadelige invloed op de systemische glykemische niveaus of het cardiovasculaire systeem en veroorzaakt ook geen gewichtstoename.

Doel 1: Vaststellen of met INI behandelde type 2 DM-volwassenen a) een beter geheugen hebben en specifieke cognitieve domeinen beter functioneren en b) een snellere loopsnelheid bij twee taken hebben en beter functioneren in het dagelijks leven dan de met placebo behandelde en niet-DM-groepen. Er zullen vier groepen worden getest: 60 DM-proefpersonen die met insuline worden behandeld; 60 DM-proefpersonen behandeld met placebo; 45 controlepersonen behandeld met INI en 45 controlepersonen behandeld met placebo. Van deze 210 patiënten wordt verwacht dat ze de behandeling voltooien en van 168 wordt verwacht dat ze de studie voltooien op de verwachte datum van voltooiing van de studie.

De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uitvoeren bij 120 oudere volwassenen met diabetes type 2 en 90 niet-DM controles om te onderzoeken of 40 IE INI eenmaal daags gedurende een periode van 24 weken verbetert:

• Specifieke domeinen van visueel-ruimtelijke aandacht en geheugen, verbaal leren (primaire uitkomsten);
• Loopsnelheid tijdens een dubbele taak (wat een uitstekende voorspeller is van de algehele gezondheid), functionaliteit in het dagelijks leven en depressie in vergelijking met de DM-groep die een steriele zoutoplossing kreeg en de niet-DM-groepen. De niet-DM-groepen zullen referenties geven van INI-effecten in een klinisch fenotype van cognitieve achteruitgang en insulineresistentie dat optreedt bij normale veroudering.

Doel 2: Het identificeren van een fenotype en een langetermijntraject dat een klinisch relevante respons op INI-therapie voorspelt op basis van glykemische controle, insulineresistentie, endotheliale en genetische markers.

1. De onderzoekers zullen een fenotype bepalen dat een klinisch relevante respons op INI-therapie voorspelt en tijdsafhankelijke trajecten van INI-effecten op cognitie identificeren in de DM-groep vs. de placebo- en de niet-DM-groepen. Klinische voorspellers zullen gebaseerd zijn op associaties tussen cognitieve functie en/of gang en demografische, glykemische controle, insulineresistentie, endotheliale en genetische (ApoE4) metingen.
2. De onderzoekers zullen het dosis-escalerende traject van cognitie, loopsnelheid en functionaliteit evalueren gedurende de 24 weken therapie en 24 weken na de behandeling en hun afhankelijkheid van de bovengenoemde factoren, en het tijdstip bepalen waarop het maximale effect werd bereikt. INI-therapierespons wordt gedefinieerd als een klinisch relevante verbetering op cognitieve tests of in loopsnelheid (als een continue variabele) of als responders vs. non-responders in vergelijking met placebo binnen DM- en niet-DM-groepen (als een categorische variabele).
3. MRI-subonderzoek: de onderzoekers zullen de langetermijneffecten van INI op regionale perfusie, vasodilatatie en functionele connectiviteit in rust onderzoeken bij 40 DM-proefpersonen pre- en post-INI/placebo-toediening aan het begin en aan het einde van de interventie en hun relaties met cognitieve uitkomsten. Regionale perfusie en vasodilatatie zullen worden gemeten door middel van pseudo-continue arteriële spin-labeling (PCASL) MRI bij 3 Tesla, en functionele connectiviteit in rusttoestand zal worden gekwantificeerd op basis van laagfrequente (0,01-0,08 Hz) fluctuaties (LFF) van de gehele hersenen bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) functionele Magnetic Resonance Imaging (fMRI).

Doel 3: Vaststellen van de veiligheid op lange termijn van INI vs. placebo met betrekking tot glykemische controle (nuchtere glucose, hemoglobine A1c [HbA1c], hypoglykemische episodes), vitale functies en lichaamsgewicht.

1. De onderzoekers zullen metingen van nuchtere glucose, insuline, vitale functies en lichaamsmassa verkrijgen bij aanvang, 2 maanden, 4 maanden en 6 maanden follow-up en houden wekelijkse logs bij om glucose en bijwerkingen te monitoren.
2. Veiligheidssubonderzoek: Bij de eerste 20 DM-patiënten die met subcutane insuline worden behandeld, voeren de onderzoekers continue glucosemonitoring (CGM) OF 5 vingerprikken/dag (van kracht na 25-09-2017) uit gedurende 1 week tijdens baseline en tijdens de eerste week van de behandeling. INI- of placebobehandeling om de INI-effecten op glykemische controle, hypoglykemische episodes en lichaamsgewicht te evalueren.

Deze studie kan de weg vrijmaken voor mogelijke behandeling en/of genezing van DM- en leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang.