Effecten van Gabapentine Enacarbil op opwinding, hartslag, bloeddruk en PLM's bij het rustelozebenensyndroom

Bewijs uit de Sleep Heart Health Study suggereert dat nachtelijke opwinding door slaap invloed heeft op de hartslagvariabiliteit en slaapstoornissen geassocieerd met frequente nachtelijke opwinding, waaronder het rustelozebenensyndroom (RLS), het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten verhogen. De meerderheid van de RLS-patiënten vertoont, eenmaal in slaap, frequente periodieke ledematenbewegingen (PLM's), die elektro-encefalografische (EEG) opwinding en slaapfragmentatie veroorzaken, wat resulteert in een slechte slaapkwaliteit en gevolgen overdag. Van PLM's wordt ook gemeld dat ze de hartslag verhogen. De precieze aard van de relatie tussen PLM's en hun invloed op de hartslag en bloeddruk is niet duidelijk. Dit kan te maken hebben met het feit dat PLM's worden gescoord als aanwezig of afwezig en zonder rekening te houden met de verschillen in intensiteit van spieractiviteit tijdens individuele PLM's en intensiteit van bijbehorende opwinding. Er is zelfs gemeld dat PLM's variëren van nauwelijks zichtbare tot zeer intense veranderingen in het anterieure tibialis-elektromyogram (EMG). Deze studie zal de effecten van gabapentine encarbil (GEn) op de intensiteit van corticale opwinding geassocieerd met PLM's evalueren met behulp van een nieuw ontwikkeld computerondersteund scoresysteem dat micro-arousals in het EEG mogelijk maakt. De anterieure tibialis EMG-intensiteit, continue bloeddruk en hartslag worden gemeten.

De opzet van de studie is een fase IV single-center, enkelblinde, placebo-inloopstudie met vaste dosis in één groep bij twintig proefpersonen met matig tot ernstig rustelozebenensyndroom. Het omvat een wash-outperiode van één tot drie weken, één week placebo-inloopperiode en een behandelingsperiode van vier weken met GEn 600 mg eenmaal daags. Proefpersonen krijgen de instructie om hun onderzoeksmedicatie eenmaal daags 's avonds rond 17.00 uur met voedsel in te nemen. Als de dosis niet op het aanbevolen tijdstip wordt ingenomen, moet de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen (de volgende avond rond 17.00 uur). Proefpersonen zullen blind zijn voor behandeling (placebo versus actief geneesmiddel).

Polysomnografie (PSG) zal worden verkregen voor twee nachten basislijn aan het einde van de placebo-inloopperiode en aan het einde van vier weken behandeling met gabapentine encarbil 600 mg. Medische geschiedenis en cardiovasculaire risicofactoren worden beoordeeld tijdens de screening. RLS-ziektegeschiedenis, eerdere/huidige RLS-therapie, augmentatiegeschiedenis en bewijs van slaapstoornissen zullen worden verkregen. De ernst van RLS zal worden bepaald met behulp van de International Restless Legs Syndrome (IRLS)-schaal. De Berlin-vragenlijst zal worden gebruikt om het risico (van laag naar hoog) op slaapstoornissen in de ademhaling vast te stellen. De Beck Depression Inventory (BDI-II) zal worden afgenomen om depressie en de ernst ervan bij screening te identificeren. Elektrocardiogram (ECG), klinische laboratoriumtest en urine-zwangerschapstest zullen worden uitgevoerd bij Screening om te bepalen of u in aanmerking komt. Ook om te bepalen of u in aanmerking komt, wordt subjectief bewijs van slaapverstoring beoordeeld per dagelijks slaapdagboek bij Bezoek 2. Aan het begin van de Placebo-inloopperiode wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd.

Het bezoekschema omvat: Screening; geplande toetsen/examens; Placebo administratie bezoek; Baseline PSG-bezoeken; Basislijn bezoek; Einde behandeling PSG-bezoeken; Evaluatie van ongewenste voorvallen (voor alle proefpersonen);Ongepland klinisch evaluatiebezoek; en einde studiebezoek.

De primaire uitkomst zal betrekking hebben op een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (einde van de inloopperiode) in de corticale opwindingsintensiteit geassocieerd met PLM's voor proefpersonen die gedurende 4 weken werden behandeld met Gen 600 mg QD. PSG-onderzoeken worden gedurende 8 uur opgenomen met behulp van standaardtechnieken beschreven door R&K. Corticale EEG-arousals worden gescoord met behulp van wavelet-analyse van C3/A2- en C4/A1-EEG-signalen. Opwindingen gescoord in NREM-slaap krijgen een score van 0-9 toegewezen. Deze schaalvergroting is volledig subjectief. Wavelet-analyse zal worden uitgevoerd op elk van de geschaalde opwinding met behulp van wavelet-kenmerken die correleren met de intensiteit van de opwinding. De opwindingsintensiteit wordt gemeten met behulp van Wavelet Transform, wat superieur is voor het analyseren van signalen zoals EEG.

Hartslagmeting van slag tot slag identificeert de hoogste waarde in het interval 2-12 seconden voorafgaand aan elke opwinding die zal worden gebruikt als basishartslag. De hoogste hartslag in het interval tussen opwinding en 8 seconden na het einde, en het verschil met de basislijn vertegenwoordigen de verandering in hartslag geassocieerd met de opwinding.

Bloeddrukveranderingen worden geïdentificeerd met dezelfde techniek als de hartslagveranderingen. Met Somnotouch RESP wordt continu de bloeddruk gecontroleerd. Gebruikmakend van de 2-12 seconden voorafgaand aan elke opwinding, vertegenwoordigt elke geïdentificeerde verandering tussen het begin van de opwinding en 8 seconden na het einde de verandering in bloeddruk.

De PLM-intensiteit wordt afgeleid door de hoogste EMG-amplitude van de tibialis anterior te meten gedurende de 2-12 seconden voorafgaand aan het begin van de opwinding en deze te vergelijken met de maximale EMG-amplitude tijdens PLM's met of zonder bijbehorende opwinding.

De standaard PSG-parameters van Rechtschaffen en Kales (R&K) omvatten: TST (totale slaaptijd), WASO (wake after sleep onset), LPS10 (latentie tot aanhoudende slaap), SE (slaapefficiëntie), Awakenings Index (aantal ontwaken per uur van slaap). slaap), AI (opwindingsindex), slaapstadiumpercentages, PLMI (periodieke ledemaatbewegingen per uur) en PLMAI (periodieke ledemaatbewegingen geassocieerd met opwinding per uur).

De secundaire subjectieve werkzaamheidseindpunten zijn: 1) de gemiddelde verandering vanaf baseline tot het einde van de behandelingsperiode bij de totale score van de International Restless Legs Syndrome (IRLS) Rating Scale, (2) percentage responders ("veel"/ "zeer veel" verbeterd) ) op de door de onderzoeker beoordeelde Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-schaal, en het percentage responders ("matig beter" tot "veel beter") op de Patient Global Impression of Change (PGIC)-schaal (4) de gemiddelde verandering vanaf baseline tot het einde van de behandelingsperiode in PSQ, SSQ-items, RLSQoL, RLS-NDI en ESS-scores

De IRLSSG heeft een schaal van 10 items ontwikkeld en gevalideerd om de ernst van RLS te beoordelen. De IRLS-beoordelingsschaal zal worden beoordeeld tijdens het screeningbezoek, het bezoek aan de start van de placebo, het basisbezoek en het bezoek aan het einde van de studie (en bij het ET-bezoek voor proefpersonen die zich voortijdig terugtrekken). De door de onderzoeker beoordeelde CGI-I zal worden geregistreerd bij baseline (einde van placebotoediening) en aan het einde van de behandelingsperiode en bij het ET-bezoek, indien van toepassing.

De PSQ is een zelfbeoordelingsvragenlijst die de slaapkwaliteit en slaapstoornissen over een tijdsinterval van een maand beoordeelt. De RLSQoL is een schaal van 18 items die de impact van RLS op het dagelijks leven, het emotionele welzijn, het sociale leven en het werkleven beoordeelt. De ESS is een beoordeling die wordt gebruikt om de gemiddelde langdurige slaperigheid te meten, waarbij proefpersonen zelf vragen beoordelen over hoe waarschijnlijk het is dat ze in acht verschillende situaties in slaap vallen. De PSQ, RLSQoL en ESS worden geregistreerd bij baseline en aan het einde van de behandelingsperiode en bij het ET-bezoek, indien van toepassing.

De SSQ is een dagelijks slaapdagboek waarin proefpersonen hun slaapactiviteiten noteren en de kwaliteit van hun slaap in de afgelopen 24 uur rapporteren op een 11-punts numerieke beoordelingsschaal variërend van 0 ("zeer slecht") tot 10 ("uitstekend"). De RLS-NDI meet de impact van RLS op het functioneren de volgende dag. De effecten omvatten activiteiten van het dagelijks leven (d.w.z. werk, huishoudelijke taken), cognitief functioneren (d.w.z. concentratie, vergeetachtigheid, mentale vermoeidheid, alertheid), emotioneel functioneren (d.w.z. prikkelbaarheid, depressieve stemming), fysiek functioneren (d.w.z. fysieke vermoeidheid, actieve vrijetijdsbesteding), energie, slaperigheid overdag en sociaal functioneren (d.w.z. relaties, sociale activiteiten/situaties). De laatste maatstaf bestaat uit 14 items die "vandaag" worden beoordeeld en beoordeeld op een numerieke beoordelingsschaal. Proefpersonen krijgen de instructie om het dagelijkse dagboek en de RLS-NDI in te vullen gedurende de 7 dagen voorafgaand aan bezoek 4 (bezoek aan PSG 2) en bezoek 7 (bezoek aan PSG 4).

Tijdens dit onderzoek zullen de volgende veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd:

Lichamelijk onderzoek, inclusief lengte zoals bij andere alleen screeningmetingen; Gewichtsmetingen;Metingen van vitale functies, waaronder bloeddruk en hartslag;Zwangerschapstesten; AE-rapportage;ECG (alleen voor screening); Laboratoriumveiligheidstesten (bij screening)

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is de vermindering van de corticale opwindingsintensiteit geassocieerd met PLM's ten opzichte van de placebo-baseline na behandeling met GEn. Een steekproefomvang van 20 proefpersonen wordt geschat door a priori poweranalyse (G*Power 3.1.9.2) om 92% power te bereiken voor een tweezijdige 5% gepaarde t-test met een effectgrootte van 0,80. De primaire werkzaamheidsanalyse zal worden uitgevoerd op de per-protocolpopulatie die de studie voltooide en 600 mg GEn/dag van het onderzoeksgeneesmiddel innam. Voor proefpersonen die zich voortijdig terugtrekken uit het onderzoek, wordt EOS PSG verkregen op voorwaarde dat ze ten minste 2 weken behandeling met GEn hebben gekregen. Alle gegevens voor primaire en secundaire eindpunten worden geanalyseerd met behulp van een gepaarde t-test. Er worden 95%-betrouwbaarheidsintervallen gegeven voor het werkelijke gemiddelde behandelingsverschil. Er zullen beschrijvende statistieken worden gerapporteerd voor de primaire en secundaire eindpunten per placebo-basislijnbezoek en behandelingsgroep. Om de behandelingseffecten verder te evalueren, zal de associatie tussen de veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in primaire objectieve en secundaire subjectieve eindpunten worden geëvalueerd met behulp van Pearson-correlatiecoëfficiënten. Veiligheids- en verdraagbaarheidsanalyses zullen zich voornamelijk richten op de frequentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen.