Gabapentiini Enakarbiilin vaikutukset heräämiseen, sykkeeseen, verenpaineeseen ja PLM:iin levottomat jalat -oireyhtymässä

Sleep Heart Health Study -tutkimuksesta saadut todisteet viittaavat siihen, että unesta johtuvat yölliset kiihottumiset vaikuttavat sykkeen vaihteluun ja toistuviin öisiin kiihotuksiin liittyvät unihäiriöt, mukaan lukien levottomat jalat -oireyhtymä (RLS), lisäävät riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin. Suurin osa RLS-potilaista, kun he ovat nukahtaneet, osoittavat toistuvia säännöllisiä raajan liikkeitä (PLM), jotka aiheuttavat elektroenkefalografisia (EEG) kiihotuksia ja unen pirstoutumista, mikä johtaa huonoon unen laatuun ja päiväsaikaan. PLM:ien on myös raportoitu lisäävän sykettä. PLM:ien välisen suhteen tarkka luonne ja niiden vaikutus sykeen ja verenpaineeseen ei ole selvä. Tämä voi liittyä siihen tosiasiaan, että PLM:t pisteytetään joko läsnä oleviksi tai poissa oleviksi ja ottamatta huomioon eroja lihastoiminnan intensiteetissä yksittäisten PLM:ien aikana ja niihin liittyvien kiihotusten intensiteetissä. Itse asiassa PLM:ien on raportoitu vaihtelevan tuskin näkyvistä erittäin voimakkaisiin muutoksiin tibiaksen anteriorisessa elektromyogrammissa (EMG). Tässä tutkimuksessa arvioidaan gabapentiinienkarbiilin (GEn) vaikutuksia PLM:iin liittyvien aivokuoren kiihotusten intensiteettiin käyttämällä äskettäin kehitettyä tietokoneavusteista pisteytysjärjestelmää, joka mahdollistaa mikrokiihotusten skaalauksen EEG:ssä. Anteriorisen sääriluun EMG-intensiteetti, jatkuva verenpaine ja syke mitataan.

Tutkimussuunnitelma on vaiheen IV yhden keskuksen, yksisokkoutettu lumelääke, kiinteän annoksen yhden ryhmän tutkimus kahdellakymmenellä henkilöllä, joilla on kohtalainen tai vaikea levottomat jalat -oireyhtymä. Se sisältää yhden kolmen viikon seulonnan poistumisjakson, yhden viikon lumelääkettä ja neljän viikon hoitojakson GEn 600 mg kerran päivässä. Koehenkilöitä neuvotaan ottamaan tutkimuslääke kerran päivässä ruoan kanssa illalla noin klo 17. Jos annosta ei oteta suositeltuun aikaan, seuraava annos tulee ottaa seuraavana päivänä säännöllisen aikataulun mukaisesti (noin klo 17 seuraavana iltana). Koehenkilöt sokennetaan hoitoon (plasebo vs. aktiivinen lääke).

Polysomnografia (PSG) tehdään kahden lähtötason yön ajan lumelääkkeen sisäänajon lopussa ja neljän viikon gabapentiinienkarbiili 600 mg:n hoidon lopussa. Seulonnassa arvioidaan sairaushistoria ja kardiovaskulaariset riskitekijät. RLS-sairaushistoria, edellinen/nykyinen RLS-hoito, augmentaatiohistoria ja todisteet unihäiriöistä hankitaan. RLS:n vakavuus määritetään kansainvälisen levottomat jalat -oireyhtymän (IRLS) -asteikolla. Berliinin kyselylomaketta käytetään tunnistamaan unihäiriöisen hengityksen riski (pienestä korkeaan). Beck Depression Inventory (BDI-II) annetaan masennuksen ja sen vakavuuden tunnistamiseksi seulonnassa. Elektrokardiogrammi (EKG), kliininen laboratoriotesti ja virtsan raskaustesti tehdään seulonnassa kelpoisuuden määrittämiseksi. Myös kelpoisuuden määrittämiseksi subjektiivisia todisteita unihäiriöistä arvioidaan päivittäistä unipäiväkirjaa kohden vierailulla 2. Fyysinen koe suoritetaan lumelääkkeen sisäänajojakson alussa.

Vierailun aikataulu sisältää: Seulonta; Aikataulutetut testit/kokeet; Vierailu lumelääkkeeseen; PSG:n peruskäynnit; Perustilan käynti; Hoidon päättyminen PSG-käynnit; Haittatapahtuman arviointi (kaikille aiheille); Suunnittelematon kliininen arviointikäynti; ja opintovierailu päättyy.

Ensisijainen tulos sisältää muutosta lähtötilanteesta (saapumisjakson lopussa) PLM:iin liittyvässä aivokuoren kiihottumisen voimakkuudessa potilailla, joita hoidettiin Gen 600 mg:lla QD 4 viikon ajan. PSG-tutkimuksia tallennetaan 8 tunnin ajan käyttämällä R&K:n kuvaamia standarditekniikoita. Kortikaaliset EEG-herätykset pisteytetään käyttämällä C3/A2- ja C4/A1-EEG-signaalien aallokeanalyysiä. NREM-unessa pisteytetyille heräämisille annetaan pisteet 0-9. Tämä kiihottumisen skaalaus on täysin subjektiivinen. Aaltoanalyysi suoritetaan kullekin skaalatulla kiihotuksella käyttämällä aallokeominaisuuksia, jotka korreloivat kiihottumisen intensiteetin kanssa. Herätyksen intensiteetti mitataan käyttämällä Wavelet Transformia, joka on ylivoimainen signaalien, kuten EEG:n, analysointiin.

Lyönnistä lyöntiin sykemittaus tunnistaa korkeimman arvon 2–12 sekuntia ennen jokaista kiihotusta, jota käytetään perussykkeenä. Korkein syke kiihtymisen välisellä aikavälillä ja 8 sekuntia sen päättymisen jälkeen ja ero lähtötasosta edustavat kiihtymiseen liittyvää sykkeen muutosta.

Verenpaineen muutokset tunnistetaan samalla tekniikalla kuin sykkeen muutokset. Jatkuvaa verenpainetta seurataan Somnotouch RESP:llä. Kun käytetään kutakin kiihottumista edeltäviä 2-12 sekuntia, mikä tahansa tunnistettu muutos kiihottumisen alkamisen ja 8 sekunnin kuluttua sen päättymisestä edustaa verenpaineen muutosta.

PLM-intensiteetti johdetaan mittaamalla korkein anteriorisen sääriluun EMG-amplitudi 2–12 sekuntia ennen kiihottumisen alkamista ja vertaamalla EMG-amplitudin maksimiamplitudia PLM:ien aikana joko siihen liittyvän kiihottumisen kanssa tai ilman.

Rechtschaffenin ja Kalesin (R&K) PSG-standardiparametrit sisältävät: TST (kokonaisuniaika), WASO (herätys unen alkamisen jälkeen), LPS10 (latenssi jatkuvaan uneen), SE (unitehokkuus), heräämisindeksi (herätysten määrä per tunti). uni), AI (herätysindeksi), univaiheen prosenttiosuudet, PLMI (jaksolliset raajojen liikkeet tunnissa) ja PLMAI (säännölliset raajan liikkeet, jotka liittyvät kiihottumiseen tunnissa).

Toissijaiset subjektiiviset tehon päätetapahtumat ovat: 1) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoitojakson loppuun kansainvälisen levottomat jalat -oireyhtymän (IRLS) arviointiasteikon kokonaispisteet, (2) vasteen saaneiden osuus ("paljon" / "erittäin" parantunut ) tutkijan arvioimalla Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -asteikolla ja vastaajien osuudella ("kohtalaisen paremmin" - "paljon paremmin") PGIC (Patient Global Impression of Change) -asteikolla (4). PSQ-, SSQ-kohteiden, RLSQoL-, RLS-NDI- ja ESS-pisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoitojakson loppuun

IRLSSG on kehittänyt ja validoinut 10 pisteen asteikon RLS:n vakavuuden arvioimiseksi. IRLS Rating -asteikko arvioidaan seulontakäynnillä, lumelääkkeen aloituskäynnillä, lähtötilanteen käynnillä ja tutkimuskäynnin lopussa (ja ET-käynnillä ennenaikaisesti vetäytyneiden koehenkilöiden kohdalla). Tutkijan arvioima CGI-I kirjataan lähtötilanteessa (plasebon annon lopussa) ja hoitojakson lopussa ja tarvittaessa ET-käynnillä.

PSQ on itsearvioitava kyselylomake, joka arvioi unen laatua ja unihäiriöitä kuukauden aikavälillä. RLSQoL on 18 kohdan asteikko, joka arvioi RLS:n vaikutusta jokapäiväiseen elämään, emotionaaliseen hyvinvointiin, sosiaaliseen elämään ja työelämään. ESS on arvio, jota käytetään mittaamaan keskimääräistä pitkäaikaista uneliaisuutta, jossa koehenkilöt arvioivat itseään, kuinka todennäköisesti he nukahtavat kahdeksassa eri tilanteessa. PSQ, RLSQoL ja ESS kirjataan lähtötilanteessa ja hoitojakson lopussa sekä tarvittaessa ET-käynnillä.

SSQ on päivittäinen unipäiväkirja, johon koehenkilöt kirjaavat unitoimintansa ja raportoivat unensa laadun viimeisen 24 tunnin aikana 11 pisteen numeerisella luokitusasteikolla, joka vaihtelee välillä 0 ("erittäin huono") 10 ("erinomainen"). RLS-NDI mittaa RLS:n vaikutuksia seuraavan päivän toimintaan. Vaikutuksia ovat päivittäisen elämän toiminnot (ts. työ, kotityöt), kognitiivinen toiminta (eli keskittyminen, unohtaminen, henkinen väsymys, valppaus), emotionaalinen toiminta (eli ärtyneisyys, masentunut mieliala), fyysinen toiminta (eli fyysinen väsymys, aktiivinen vapaa-ajan toiminta), energia, päiväunisuus ja sosiaalinen toiminta (eli ihmissuhteet, sosiaaliset toiminnot/tilanteet). Lopullinen mitta koostuu 14 kohdasta, jotka on arvioitu "tänään" ja arvioitu numeerisella luokitusasteikolla. Koehenkilöitä neuvotaan täyttämään päivittäinen päiväkirja ja RLS-NDI 7 päivän aikana ennen käyntiä 4 (PSG 2 -käynti) ja käyntiä 7 (käyntiä PSG 4).

Seuraavat turvallisuusarvioinnit suoritetaan tämän tutkimuksen aikana:

Fyysinen tutkimus, mukaan lukien korkeus, kuten muutkin pelkän seulontamittaukset; Painon mittaukset;Elintoimintojen mittaukset, mukaan lukien verenpaineen ja pulssin mittaukset;Raskaustestit; AE-raportointi;EKG (vain seulontaa varten); Laboratorioturvallisuustestit (seulonnassa)

Ensisijainen tehon päätetapahtuma on PLM:iin liittyvän aivokuoren kiihottumisen intensiteetin aleneminen plasebosta lähtötasosta GEn-hoidon jälkeen. 20 koehenkilön otoskoko on arvioitu a priori tehoanalyysillä (G*Power 3.1.9.2) 92 % tehon saavuttamiseksi 2-puolisella 5 % paritulla t-testillä, jonka vaikutuskoko on 0,80. Ensisijainen tehokkuusanalyysi suoritetaan protokollakohtaiselle populaatiolle, joka suoritti tutkimuksen ottamalla 600 mg GEn/vrk tutkimuslääkettä. Koehenkilöille, jotka vetäytyvät tutkimuksesta ennenaikaisesti, hankitaan EOS PSG edellyttäen, että he ovat saaneet vähintään 2 viikkoa GEn-hoitoa. Kaikki ensisijaisen ja toissijaisen päätepisteen tiedot analysoidaan käyttämällä parillista t-testiä. Hoidon todelliselle keskimääräiselle erolle annetaan 95 %:n luottamusvälit. Ensisijaisen ja toissijaisen päätetapahtuman kuvailevat tilastot raportoidaan lumelääke-peruskäynneillä ja hoitoryhmillä. Hoidon vaikutusten arvioimiseksi edelleen ensisijaisten objektiivisten ja toissijaisten subjektiivisten päätepisteiden lähtötilanteen muutosten välinen yhteys arvioidaan käyttämällä Pearson-korrelaatiokertoimia. Turvallisuus- ja siedettävyysanalyysit keskittyvät ensisijaisesti hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintymistiheyteen.