Effekter av Gabapentin Enacarbil på upphetsning, hjärtfrekvens, blodtryck och PLM vid Restless Legs Syndrome

Bevis från Sleep Heart Health Study tyder på att nattliga upphetsningar från sömn påverkar hjärtfrekvensvariationer och sömnstörningar associerade med frekventa nattliga upphetsningar, inklusive restless legs syndrome (RLS), ökar risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar. Majoriteten av RLS-patienter, när de väl sover, uppvisar frekventa periodiska lemrörelser (PLM), vilket orsakar elektroencefalografiska (EEG) upphetsningar och sömnfragmentering, vilket resulterar i dålig sömnkvalitet och konsekvenser på dagtid. PLM rapporteras också öka hjärtfrekvensen. Det exakta förhållandet mellan PLM och deras inverkan på hjärtfrekvens och blodtryck är inte klart. Detta kan relatera till det faktum att PLM:er bedöms som antingen närvarande eller frånvarande och utan att ta hänsyn till skillnaderna i intensitet av muskelaktivitet under individuella PLM:er och intensiteten hos associerade upphetsningar. Faktum är att PLM har rapporterats variera från knappt synliga till mycket intensiva förändringar i anterior tibialis elektromyogram (EMG). Denna studie kommer att utvärdera effekterna av gabapentin encarbil (GEn) på intensiteten av kortikala upphetsningar associerade med PLM med hjälp av ett nyutvecklat datorassisterat poängsystem som möjliggör skalning av mikroarousals i EEG. Anterior tibialis EMG-intensitet, kontinuerligt blodtryck och hjärtfrekvens kommer att mätas.

Studiedesignen är en fas IV singelcenter, enkelblind, placebo-inkörningsstudie med fast dos i singelgrupp på tjugo försökspersoner med måttligt till svårt restless leg syndrome. Det inkluderar en screeningsperiod på en tre veckor, en veckas placebo-inkörning och fyra veckors behandlingsperiod med GEn 600 mg en gång dagligen. Försökspersonerna kommer att instrueras att ta sin studiemedicin en gång dagligen tillsammans med mat på kvällen vid cirka 17.00. Om dosen inte tas vid den rekommenderade tiden, ska nästa dos tas följande dag vid den ordinarie tidpunkten (cirka 17.00 nästa kväll). Försökspersoner kommer att bli blinda för behandling (placebo kontra aktivt läkemedel).

Polysomnografi (PSG) kommer att erhållas för två nätter av baslinjen i slutet av placebo-inkörningen och i slutet av fyra veckors behandling med gabapentin encarbil 600 mg. Anamnes och kardiovaskulära riskfaktorer kommer att bedömas vid screening. RLS-sjukdomshistoria, tidigare/nuvarande RLS-behandling, förstärkningshistorik och tecken på sömnstörningar kommer att erhållas. Allvarligheten av RLS kommer att bestämmas med hjälp av International Restless Legs Syndrome (IRLS)-skalan. Berlin-enkäten kommer att användas för att identifiera risken (låg till hög) för sömnstörningar i andningen. Beck Depression Inventory (BDI-II) kommer att administreras för att identifiera depression och dess svårighetsgrad vid screening. Elektrokardiogram (EKG), kliniskt laboratorietest och uringraviditetstest kommer att genomföras vid screening för att fastställa valbarhet. För att fastställa lämplighet kommer subjektiva bevis på sömnstörningar att bedömas per daglig sömndagbok vid besök 2. En fysisk undersökning kommer att utföras i början av placebo-inkörningsperioden.

Besöksschemat inkluderar: Screening; Schemalagda prov/tentor; Placebo administration besök; Baslinje PSG-besök; Baslinjebesök; Slut på behandling PSG besök; Utvärdering av biverkningar (för alla ämnen); Oplanerat kliniskt utvärderingsbesök; och studieavslutning.

Primärt utfall kommer att innebära förändring från baslinjen (slutet av inkörningsperioden) i kortikal upphetsningsintensitet associerad med PLM för försökspersoner som behandlats med Gen 600 mg QD under 4 veckor. PSG-studier kommer att spelas in under 8 timmar med standardtekniker som beskrivs av R&K. Kortikala EEG-arousals kommer att poängsättas med hjälp av wavelet-analys av C3/A2 och C4/A1 EEG-signaler. Arousaler som görs i NREM-sömn kommer att tilldelas en poäng från 0-9. Denna upphetsningsskalning är helt subjektiv. Wavelet-analys kommer att utföras på var och en av de skalade arousalerna med hjälp av wavelet-funktioner som korrelerar med arousalintensiteten. Upphetsningsintensiteten kommer att mätas med Wavelet Transform som är överlägsen för att analysera signaler som EEG.

Hjärtfrekvensmätning från slag till slag kommer att identifiera det högsta värdet under intervallet 2-12 sekunder före varje upphetsning som kommer att användas som baslinjepuls. Den högsta hjärtfrekvensen i intervallet mellan upphetsning och 8 sekunder efter dess slut, och skillnaden från baslinjen kommer att representera förändringen i hjärtfrekvensen i samband med upphetsningen.

Blodtrycksförändringar kommer att identifieras med samma teknik som hjärtfrekvensförändringarna. Kontinuerligt blodtryck kommer att övervakas med Somnotouch RESP. Med de 2-12 sekunderna före varje upphetsning kommer varje identifierad förändring mellan upphetsningens början och 8 sekunder efter dess slut att representera förändringen i blodtrycket.

PLM-intensiteten kommer att härledas genom att mäta den högsta anterior tibialis EMG-amplituden under de 2-12 sekunderna innan arousal debuterar och jämföra med maximal EMG-amplitud under PLMs med eller utan tillhörande arousal.

Rechtschaffen och Kales (R&K) standard PSG-parametrar inkluderar: TST (total sömntid), WASO (vakna efter sömnstart), LPS10 (latens till ihållande sömn), SE (sömneffektivitet), Awakenings Index (antal uppvaknanden per timme av sömn), AI (upphetsningsindex), procentandelar av sömnstadiet, PLMI (periodiska lemrörelser per timme) och PLMAI (periodiska rörelser i armar och ben associerade med upphetsning per timme).

De sekundära subjektiva effektmåtten är: 1) den genomsnittliga förändringen från baslinje till slutet av behandlingsperioden vid International Restless Legs Syndrome (IRLS) Betygsskala totalpoäng, (2) andelen svarande ("mycket"/"mycket" förbättrad ) på den forskarbedömda skalan Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) och andelen svarande ("måttligt bättre" till "mycket bättre") på Patient Global Impression of Change-skalan (PGIC) (4) genomsnittlig förändring från baslinjen till slutet av behandlingsperioden i PSQ, SSQ poster, RLSQoL, RLS-NDI och ESS poäng

IRLSSG har utvecklat och validerat en 10-punktsskala för att bedöma svårighetsgraden av RLS. IRLS Rating-skalan kommer att bedömas vid screeningbesöket, placeboinitieringsbesöket, baslinjebesöket och studiebesökets slut (och vid ET-besöket för försökspersoner som drar sig tillbaka i förtid). Utredarens klassade CGI-I kommer att registreras vid baslinjen (slutet av placeboadministrering) och i slutet av behandlingsperioden och vid ET-besöket, om tillämpligt.

PSQ är ett självskattat frågeformulär som bedömer sömnkvalitet och sömnstörningar under en månads tidsintervall. RLSQoL är en skala med 18 punkter som bedömer effekten av RLS på det dagliga livet, känslomässigt välbefinnande, socialt liv och arbetsliv. ESS är en bedömning som används för att mäta genomsnittlig långvarig sömnighet där försökspersoner själv bedömer frågor om hur sannolikt de är att somna i åtta olika situationer. PSQ, RLSQoL och ESS kommer att registreras vid baslinjen och i slutet av behandlingsperioden och vid ET-besöket, om tillämpligt.

SSQ är en daglig sömndagbok där försökspersoner registrerar sina sömnaktiviteter och rapporterar kvaliteten på sin sömn under de senaste 24 timmarna på en 11 poängs numerisk betygsskala som sträcker sig från 0 ("mycket dålig") till 10 ("utmärkt"). RLS-NDI mäter effekterna av RLS på nästa dag. Effekterna inkluderar aktiviteter i det dagliga livet (d.v.s. arbete, hushållssysslor), kognitiv funktion (d.v.s. koncentration, glömska, mental trötthet, vakenhet), emotionell funktion (d.v.s. irritabilitet, nedstämdhet), fysisk funktion (d.v.s. fysisk trötthet, aktiva fritidsaktiviteter), energi, sömnighet under dagtid och social funktion (d.v.s. relationer, sociala aktiviteter/situationer). Det slutliga måttet består av 14 objekt som bedöms "idag" och betygsatts på en numerisk betygsskala. Försökspersonerna kommer att instrueras att fylla i den dagliga dagboken och RLS-NDI under de 7 dagarna före besök 4 (PSG 2-besök) och besök 7 (PSG 4-besök).

Följande säkerhetsanalyser kommer att utföras under denna studie:

Fysisk undersökning, inklusive höjd som med andra screening endast mätningar; Viktmätningar;Vitalteckenmätningar, inklusive blodtryck och puls;Graviditetstestning; AE-rapportering;EKG (endast för screening); Laboratoriesäkerhetstester (vid screening)

Det primära effektmåttet är minskningen från placebobaslinje i kortikal upphetsningsintensitet associerad med PLM efter behandling med GEn. En provstorlek på 20 försökspersoner uppskattas genom a priori effektanalys (G*Power 3.1.9.2) för att uppnå 92 % effekt för ett 2-sidigt 5 % parat t-test med en effektstorlek på 0,80. Den primära effektivitetsanalysen kommer att utföras på populationen per protokoll som slutförde studien med 600 mg GEn/dag av studieläkemedlet. För försökspersoner som drar sig ur studien i förtid, kommer EOS PSG att förvärvas förutsatt att de fått minst 2 veckors behandling med GEn. All data för primära och sekundära endpoints kommer att analyseras med hjälp av ett parat t-test. 95 % konfidensintervall kommer att tillhandahållas för den verkliga medelbehandlingsskillnaden. Beskrivande statistik kommer att rapporteras för de primära och sekundära effektmåtten per placebo-baslinjebesök och behandlingsgrupp. För att ytterligare utvärdera behandlingseffekter kommer sambandet mellan förändringarna från baslinjen i primära objektiva och sekundära subjektiva effektmått att utvärderas med hjälp av Pearson-korrelationskoefficienter. Säkerhets- och tolerabilitetsanalyser kommer främst att fokusera på frekvensen av behandlingsuppkomna biverkningar.