レストレスレッグス症候群の覚醒、心拍数、血圧、PLMに対するガバペンチンエナカルビルの効果

Sleep Heart Health Study の証拠によると、睡眠による夜間覚醒は心拍数の変動に影響を与え、むずむず脚症候群 (RLS) を含む頻繁な夜間覚醒に関連する睡眠障害は、心血管疾患の発症リスクを高めることを示唆しています。 RLS 患者の大多数は、いったん眠ると、頻繁な周期的四肢運動 (PLM) を示し、脳波 (EEG) 覚醒と睡眠の断片化を引き起こし、睡眠の質が低下し、日中の結果がもたらされます。 PLM は心拍数を増加させるとも報告されています。PLM と心拍数および血圧への影響との関係の正確な性質は明らかではありません。 これは、個々の PLM 中の筋肉活動の強度と関連する覚醒の強度の違いを説明せずに、PLM が存在するか存在しないかのいずれかとしてスコア付けされるという事実に関連している可能性があります。 実際、PLM は前脛骨筋筋電図 (EMG) でかろうじて見えるものから非常に激しい変化までさまざまであることが報告されています。 この研究では、EEG の微小覚醒をスケーリングできるようにする新しく開発されたコンピューター支援スコアリング システムを使用して、PLM に関連する皮質覚醒の強度に対するガバペンチン エンカルビル (GEn) の効果を評価します。 前脛骨筋筋電図強度、連続血圧、心拍数を測定します。

研究デザインは、中等度から重度のむずむず脚症候群の 20 人の被験者を対象とした第 IV 相単施設、単盲検、プラセボ慣らし固定用量単群試験です。 これには、1 ～ 3 週間のスクリーニング ウォッシュ アウト期間、1 週間のプラセボ導入、および 1 日 1 回の GEn 600 mg による 4 週間の治療期間が含まれます。 被験体は、1 日 1 回、午後 5 時頃に食事とともに治験薬を服用するように指示されます。 推奨される時間に服用しなかった場合は、次の服用は翌日の通常の時間 (翌晩の午後 5 時頃) に服用する必要があります。 被験者は治療に対して盲検化されます（プラセボ対実薬）。

睡眠ポリグラフ (PSG) は、プラセボの慣らしの終了時、およびガバペンチン エンカルビル 600 mg による 4 週間の治療の終了時に、ベースラインの 2 晩にわたって取得されます。 病歴および心血管危険因子は、スクリーニングで評価されます。 RLSの病歴、以前/現在のRLS療法、増強歴、および睡眠障害の証拠が得られます.RLSの重症度は、国際むずむず脚症候群（IRLS）スケールを使用して決定されます。 ベルリンのアンケートは、睡眠呼吸障害のリスク（低から高）を特定するために使用されます。 Beck Depression Inventory（BDI-II）は、スクリーニング時にうつ病とその重症度を特定するために投与されます。 心電図（ECG）、臨床検査、尿妊娠検査は、適格性を決定するためのスクリーニングで実施されます。 また、適格性を判断するために、睡眠障害の主観的な証拠を、来院 2 で毎日の睡眠日誌ごとに評価します。身体検査は、プラセボ慣らし期間の開始時に行います。

訪問スケジュールには以下が含まれます。スクリーニング。予定されたテスト/試験;プラセボ投与訪問;ベースライン PSG 訪問。ベースライン訪問;治療の終了 PSG訪問;有害事象の評価（すべての被験者に対して）;予定外の臨床評価訪問;研究訪問の終了。

主な結果には、Gen 600 mg QDで4週間治療された被験者のPLMに関連する皮質覚醒強度のベースライン（導入期間の終わり）からの変化が含まれます。 PSG 研究は、R&K が説明する標準的な手法を使用して 8 時間記録されます。 皮質ＥＥＧ覚醒は、Ｃ３／Ａ２およびＣ４／Ａ１ ＥＥＧ信号のウェーブレット分析を使用して採点される。 NREM 睡眠で記録された覚醒には、0 ～ 9 のスコアが割り当てられます。 この覚醒のスケーリングは完全に主観的なものです。 ウェーブレット分析は、覚醒強度と相関するウェーブレット機能を使用して、スケーリングされた覚醒のそれぞれに対して実行されます。 脳波などの信号解析に優れたウェーブレット変換を用いて覚醒強度を計測します。

ビートツービート心拍数測定は、ベースライン心拍数として使用される各覚醒前の 2 ～ 12 秒間隔の最高値を識別します。 覚醒の間とその終了後 8 秒の間隔での最高心拍数、およびベースラインからの差は、覚醒に関連する心拍数の変化を表します。

血圧の変化は、心拍数の変化と同じ手法を使用して識別されます。 Somnotouch RESPを使用して継続的な血圧を監視します。 各覚醒前の 2 ～ 12 秒を使用して、覚醒の開始とその終了後 8 秒の間の識別された変化は、血圧の変化を表します。

PLM 強度は、覚醒開始の 2 ～ 12 秒前に最大の前脛骨筋 EMG 振幅を測定し、関連する覚醒の有無にかかわらず PLM 中の最大 EMG 振幅と比較することによって導き出されます。

Rechtschaffen and Kales (R&K) 標準 PSG パラメータには、TST (総睡眠時間)、WASO (入眠後の覚醒)、LPS10 (持続的な睡眠までの潜時)、SE (睡眠効率)、覚醒指数 (1 時間あたりの覚醒数) が含まれます。睡眠)、AI (覚醒指数)、睡眠段階のパーセンテージ、PLMI (1 時間あたりの周期的な四肢の動き)、および PLMAI (1 時間あたりの覚醒に関連する周期的な四肢の動き)。

副次的主観的有効性評価項目は、1) 国際むずむず脚症候群 (IRLS) 評価尺度の合計スコアにおけるベースラインから治療期間終了までの平均変化、(2) レスポンダーの割合 (「非常に」/「非常に」改善された) ) 治験責任医師評価の Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) スケール、および患者の Global Impression of Change (PGIC) スケール (4) でのレスポンダーの割合 (「やや良好」から「かなり良好」) PSQ、SSQ項目、RLSQoL、RLS-NDIおよびESSスコアのベースラインから治療期間終了までの平均変化

IRLSSG は、RLS の重症度を評価するための 10 項目の尺度を開発し、検証しました。 IRLS評価尺度は、スクリーニング訪問、プラセボ開始訪問、ベースライン訪問および試験終了訪問(および時期尚早に離脱した被験者のET訪問)で評価されます。 治験責任医師が評価した CGI-I は、ベースライン (プラセボ投与の終了時) および治療期間の終了時、および該当する場合は ET 来院時に記録されます。

PSQ は、1 か月の間隔で睡眠の質と睡眠障害を評価する自己評価アンケートです。 RLSQoL は、RLS が日常生活、精神的健康、社会生活、および仕事生活に与える影響を評価する 18 項目の尺度です。 ESS は平均的な長時間の眠気を測定するために使用される評価であり、被験者は 8 つの異なる状況で眠りにつく可能性について質問を自己評価します。 PSQ、RLSQoL、および ESS は、ベースライン時、治療期間の終了時、および該当する場合は ET 来院時に記録されます。

SSQ は、被験者が睡眠活動を記録し、過去 24 時間の睡眠の質を 0 (「非常に悪い」) から 10 (「非常に良い」) までの 11 段階の数値評価スケールで報告する毎日の睡眠日記です。 RLS-NDI は、翌日の機能に対する RLS の影響を測定します。 影響には、日常生活活動（仕事、家事など）、認知機能（集中力、物忘れ、精神的疲労、注意力）、感情機能（過敏性、抑うつ気分）、身体機能（身体的疲労、アクティブな余暇活動）、エネルギー、日中の眠気、および社会的機能（つまり、人間関係、社会活動/状況）。 最終的な尺度は、「今日」評価され、数値評価スケールで評価される 14 項目で構成されます。 被験者は、来院４（ＰＳＧ２来院）および来院７（ＰＳＧ４来院）に先立つ７日間にわたって日誌およびＲＬＳ－ＮＤＩを完成するように指示される。

この研究では、次の安全性評価が実施されます。

他のスクリーニングのみの測定と同様に、身長を含む身体検査。体重測定;血圧や脈拍数を含むバイタルサイン測定;妊娠検査; AEレポート;ECG（スクリーニングのみ）;検査室安全性試験（スクリーニング時）

主要な有効性エンドポイントは、GEnによる治療後のPLMに関連する皮質覚醒強度のプラセボベースラインからの減少です。 被験者 20 人のサンプル サイズは、アプリオリ検出力分析 (G*検出力 3.1.9.2) によって推定され、効果サイズが 0.80 の両側 5% 対応のある t 検定で 92% の検出力を達成します。 一次有効性分析は、600 mg GEn/日の治験薬を服用して治験を完了したプロトコルごとの集団で実施されます。 時期尚早に研究から撤退した被験者については、GEnによる治療を少なくとも2週間受けた場合、EOS PSGが取得されます。 一次および二次エンドポイントのすべてのデータは、対応のある t 検定を使用して分析されます。 真の平均治療差については、95%信頼区間が提供されます。 記述統計は、プラセボベースラインの訪問および治療グループによって、一次および二次エンドポイントについて報告されます。 治療効果をさらに評価するために、ピアソン相関係数を使用して、主要な目的と副次的な主観的エンドポイントのベースラインからの変化の間の関連性を評価します。 安全性と忍容性の分析は、主に治療緊急有害事象の頻度に焦点を当てます。