Влияние габапентина энакарбила на возбуждение, частоту сердечных сокращений, артериальное давление и PLM при синдроме беспокойных ног

Данные исследования Sleep Heart Health Study показывают, что ночные пробуждения во время сна влияют на вариабельность сердечного ритма, а нарушения сна, связанные с частыми ночными пробуждениями, включая синдром беспокойных ног (RLS), повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У большинства пациентов с СБН после сна наблюдаются частые периодические движения конечностей (ПДК), которые вызывают электроэнцефалографические (ЭЭГ) пробуждения и фрагментацию сна, что приводит к ухудшению качества сна и дневным последствиям. Сообщается также, что PLM увеличивают частоту сердечных сокращений. Точная природа взаимосвязи между PLM и их влиянием на частоту сердечных сокращений и артериальное давление не ясна. Это может быть связано с тем фактом, что PLM оцениваются как присутствующие или отсутствующие, без учета различий в интенсивности мышечной активности во время отдельных PLM и интенсивности связанных с ними пробуждений. Фактически, сообщалось, что PLM варьируются от едва заметных до очень интенсивных изменений на электромиограмме (ЭМГ) передней большеберцовой мышцы. В этом исследовании будет оцениваться влияние энкарбила габапентина (GEn) на интенсивность корковых возбуждений, связанных с PLM, с использованием недавно разработанной компьютерной системы оценки, которая позволяет масштабировать микровозбуждения на ЭЭГ. Будут измеряться интенсивность ЭМГ передней большеберцовой мышцы, непрерывное артериальное давление и частота сердечных сокращений.

Дизайн исследования представляет собой одноцентровое одиночное слепое исследование фазы IV с фиксированной дозой, одногрупповое исследование с участием двадцати субъектов с синдромом беспокойных ног от умеренной до тяжелой степени. Он включает период вымывания при скрининге от одной до трех недель, вводную неделю с плацебо и четырехнедельный период лечения геномом 600 мг один раз в день. Субъекты будут проинструктированы принимать исследуемое лекарство один раз в день во время еды вечером примерно в 17:00. Если доза не принята в рекомендуемое время, следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время (около 17:00 следующего дня). Субъекты не будут осведомлены о лечении (плацебо или активное лекарство).

Полисомнография (ПСГ) будет проводиться в течение двух ночей исходного уровня в конце вводного периода плацебо и в конце четырех недель лечения габапентином энкарбилом в дозе 600 мг. Медицинский анамнез и факторы сердечно-сосудистого риска будут оцениваться при скрининге. Будет получена история болезни RLS, предыдущая / текущая терапия RLS, история аугментации и доказательства нарушения сна. Тяжесть RLS будет определяться с использованием Международной шкалы синдрома беспокойных ног (IRLS). Берлинский опросник будет использоваться для определения риска (от низкого до высокого) нарушений дыхания во сне. Опросник депрессии Бека (BDI-II) будет проводиться для выявления депрессии и ее тяжести при скрининге. Электрокардиограмма (ЭКГ), клинические лабораторные анализы и анализ мочи на беременность будут проводиться во время скрининга для определения права на участие в программе. Кроме того, для определения приемлемости субъективные признаки нарушения сна будут оцениваться в ежедневном дневнике сна при посещении 2. Медицинский осмотр будет проводиться в начале вводного периода плацебо.

График посещения включает: скрининг; Запланированные тесты/экзамены; Визит администрации плацебо; Базовые посещения ПСЖ; Базовый визит; Визиты ПСГ в конце лечения; Оценка нежелательных явлений (для всех субъектов); Внеплановый визит для клинической оценки; и Окончание учебного визита.

Первичный результат будет включать изменение по сравнению с исходным уровнем (конец вводного периода) интенсивности коркового возбуждения, связанной с PLM, для субъектов, получавших Gen 600 мг QD в течение 4 недель. ПСГ-исследования будут записываться в течение 8 часов с использованием стандартных методик, описанных R&K. Кортикальные возбуждения ЭЭГ будут оцениваться с использованием вейвлет-анализа сигналов ЭЭГ C3/A2 и C4/A1. Пробуждению, оцениваемому во время медленного сна, будет присвоена оценка от 0 до 9. Эта шкала возбуждения полностью субъективна. Вейвлет-анализ будет выполняться для каждого масштабированного возбуждения с использованием характеристик вейвлета, которые коррелируют с интенсивностью возбуждения. Интенсивность возбуждения будет измеряться с помощью вейвлет-преобразования, которое лучше всего подходит для анализа таких сигналов, как ЭЭГ.

Измерение частоты сердечных сокращений от одного удара к другому определяет самое высокое значение в интервале 2-12 секунд, предшествующем каждому возбуждению, которое будет использоваться в качестве базовой частоты сердечных сокращений. Наибольшая частота сердечных сокращений в интервале между возбуждением и через 8 секунд после его окончания, а разница с исходным уровнем будет представлять собой изменение частоты сердечных сокращений, связанное с возбуждением.

Изменения артериального давления будут определяться с использованием той же методики, что и изменения частоты сердечных сокращений. Непрерывный мониторинг артериального давления будет осуществляться с помощью Somnotouch RESP. Используя 2-12 секунд, предшествующих каждому возбуждению, любое идентифицированное изменение между началом возбуждения и через 8 секунд после его окончания будет представлять собой изменение артериального давления.

Интенсивность PLM будет получена путем измерения максимальной амплитуды ЭМГ передней большеберцовой мышцы в течение 2-12 секунд до начала возбуждения и сравнения с максимальной амплитудой ЭМГ во время PLM с сопутствующим возбуждением или без него.

Стандартные параметры ПСГ Рехтшаффена и Калеса (R&K) включают: TST (общее время сна), WASO (пробуждение после начала сна), LPS10 (латентность к продолжительному сну), SE (эффективность сна), индекс пробуждений (количество пробуждений в час сна). сон), AI (индекс возбуждения), процент стадий сна, PLMI (периодические движения конечностей в час) и PLMAI (периодические движения конечностей, связанные с пробуждением в час).

Вторичными субъективными конечными точками эффективности являются: 1) среднее изменение от исходного уровня до конца периода лечения по Международной рейтинговой шкале синдрома беспокойных ног (IRLS), общий балл, (2) доля ответивших («значительно»/«очень значительно» улучшилось). ) по шкале общего клинического улучшения-улучшения (CGI-I), оцениваемой исследователем, и доле респондеров («умеренно лучше» до «намного лучше») по шкале общего впечатления пациента об изменении (PGIC) (4) среднее изменение от исходного уровня к концу периода лечения в баллах PSQ, SSQ, RLSQoL, RLS-NDI и ESS

IRLSSG разработала и утвердила шкалу из 10 пунктов для оценки тяжести СБН. Шкала рейтинга IRLS будет оцениваться во время скринингового визита, визита для начала приема плацебо, исходного визита и визита в конце исследования (и во время визита ET для субъектов, которые преждевременно отказались от участия). CGI-I, оцениваемый исследователем, будет регистрироваться на исходном уровне (конец введения плацебо), в конце периода лечения и при посещении ET, если это применимо.

PSQ представляет собой анкету для самооценки, которая оценивает качество сна и нарушения сна в течение одного месяца. RLSQoL — это шкала из 18 пунктов, которая оценивает влияние СБН на повседневную жизнь, эмоциональное благополучие, социальную и трудовую жизнь. ESS — это оценка, используемая для измерения средней длительной сонливости, при которой испытуемые задают себе вопросы о том, насколько вероятно, что они заснут в восьми различных ситуациях. PSQ, RLSQoL и ESS будут регистрироваться на исходном уровне, в конце периода лечения и при посещении ET, если применимо.

SSQ — это ежедневный дневник сна, в котором испытуемые записывают свою активность во сне и сообщают о качестве своего сна за последние 24 часа по 11-балльной числовой шкале оценок от 0 («очень плохо») до 10 («отлично»). RLS-NDI измеряет влияние RLS на работу на следующий день. Воздействия включают повседневную деятельность (т. е. работу, домашние дела), когнитивные функции (т. активный отдых), энергия, дневная сонливость и социальное функционирование (то есть отношения, социальная деятельность/ситуации). Окончательный показатель состоит из 14 пунктов, оцениваемых «сегодня» и оцениваемых по числовой шкале. Субъекты будут проинструктированы заполнять ежедневный дневник и RLS-NDI в течение 7 дней, предшествующих визиту 4 (визит PSG 2) и визиту 7 (визит PSG 4).

В ходе этого исследования будут проведены следующие оценки безопасности:

Физикальное обследование, включая рост, как и другие скрининговые измерения; Измерения веса; Измерения показателей жизнедеятельности, включая артериальное давление и частоту пульса; Тестирование на беременность; отчеты о нежелательных явлениях; ЭКГ (только для скрининга); Лабораторные испытания на безопасность (при скрининге)

Первичной конечной точкой эффективности является снижение по сравнению с исходным уровнем плацебо интенсивности коркового возбуждения, связанной с PLM, после лечения GEn. Размер выборки из 20 субъектов оценивается с помощью априорного анализа мощности (G*Power 3.1.9.2) для достижения мощности 92% для двустороннего 5% парного t-критерия с величиной эффекта 0,80. Первичный анализ эффективности будет проводиться на популяции согласно протоколу, которая завершила исследование, принимая 600 мг GEN/день исследуемого препарата. Для субъектов, которые досрочно выйдут из исследования, будет получен EOS PSG при условии, что они прошли не менее 2 недель лечения с помощью GEn. Все данные для первичных и вторичных конечных точек будут проанализированы с использованием парного t-критерия. Для истинной средней разницы в лечении будут предоставлены 95% доверительные интервалы. Описательные статистические данные будут представлены для первичных и вторичных конечных точек в зависимости от исходного уровня плацебо и группы лечения. Для дальнейшей оценки эффектов лечения связь между изменениями первичных объективных и вторичных субъективных конечных точек по сравнению с исходным уровнем будет оцениваться с использованием коэффициентов корреляции Пирсона. Анализы безопасности и переносимости будут сосредоточены в первую очередь на частоте нежелательных явлений, возникающих при лечении.