Virkninger af Gabapentin Enacarbil på ophidselse, hjertefrekvens, blodtryk og PLM'er i Restless Legs Syndrome

Beviser fra Sleep Heart Health Study tyder på, at natlige ophidselser fra søvn påvirker hjertefrekvensvariationer og søvnforstyrrelser forbundet med hyppige natlige ophidselser, herunder restless legs syndrome (RLS), øger risikoen for at udvikle hjerte-kar-sygdomme. Størstedelen af ​​RLS-patienter, når de sover, udviser hyppige periodiske lemmerbevægelser (PLM'er), som forårsager elektroencefalografiske (EEG) ophidselser og søvnfragmentering, hvilket resulterer i dårlig søvnkvalitet og konsekvenser i dagtimerne. PLM'er er også rapporteret at øge hjertefrekvensen. Den præcise karakter af forholdet mellem PLM'er og deres indvirkning på hjertefrekvens og blodtryk er ikke klar. Dette kan relatere til det faktum, at PLM'er bedømmes som enten tilstedeværende eller fraværende og uden at tage højde for forskellene i intensiteten af ​​muskelaktivitet under individuelle PLM'er og intensiteten af ​​associerede ophidselser. Faktisk er PLM'er blevet rapporteret at variere fra knap synlige til meget intense ændringer i anterior tibialis elektromyogram (EMG). Denne undersøgelse vil evaluere virkningerne af gabapentin encarbil (GEn) på intensiteten af ​​kortikale ophidselser forbundet med PLM'er ved hjælp af et nyudviklet computerassisteret scoringssystem, som muliggør skalering af mikroarousals i EEG. Den anterior tibialis EMG-intensitet, kontinuerligt blodtryk og hjertefrekvens vil blive målt.

Undersøgelsesdesignet er et fase IV enkeltcenter, enkeltblindt, placebo-indkørt enkelt-gruppestudie med fast dosis i tyve forsøgspersoner med moderat til svær restless leg syndrome. Det inkluderer en udvaskningsperiode på en-tre uger, en uges placebo-indkøring og fire ugers behandlingsperiode med GEn 600 mg én gang dagligt. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at tage deres undersøgelsesmedicin én gang dagligt sammen med mad om aftenen cirka kl. 17.00. Hvis dosis ikke tages på det anbefalede tidspunkt, skal den næste dosis tages den følgende dag på det faste tidspunkt (ca. 17.00 næste aften). Forsøgspersoner vil blive blindet for behandling (placebo versus aktivt lægemiddel).

Polysomnografi (PSG) vil blive opnået for to nætter med baseline ved slutningen af ​​placebo-indkøring og ved afslutningen af ​​fire ugers behandling med gabapentin encarbil 600 mg. Sygehistorie og kardiovaskulære risikofaktorer vil blive vurderet ved screening. RLS-sygdomshistorie, tidligere/nuværende RLS-behandling, forstærkningshistorie og tegn på søvnforstyrrelser vil blive opnået. Sværhedsgraden af ​​RLS vil blive bestemt ved hjælp af International Restless Legs Syndrome (IRLS) skalaen. Berlin-spørgeskemaet vil blive brugt til at identificere risikoen (lav til høj) for søvnforstyrret vejrtrækning. Beck Depression Inventory (BDI-II) vil blive administreret for at identificere depression og dens sværhedsgrad ved screening. Elektrokardiogram (EKG), klinisk laboratorietest og uringraviditetstest vil blive udført ved screening for at bestemme egnethed. For at bestemme egnethed vil subjektivt bevis for søvnforstyrrelser også blive vurderet pr. daglig søvndagbog ved besøg 2. En fysisk undersøgelse vil blive udført i begyndelsen af ​​placeboindkøringsperioden.

Besøgsplanen omfatter: Screening; Planlagte prøver/eksamener; Placebo administrationsbesøg; Baseline PSG besøg; Baseline besøg; Slut på behandling PSG besøg; Bivirkningsevaluering (for alle emner);Uplanlagt klinisk evalueringsbesøg; og afslutning af studiebesøg.

Det primære resultat vil involvere ændring fra baseline (slutningen af ​​indkøringsperioden) i cortical arousal intensitet forbundet med PLM'er for forsøgspersoner behandlet med Gen 600 mg QD i 4 uger. PSG-studier vil blive optaget i 8 timer ved brug af standardteknikker beskrevet af R&K. Cortical EEG arousals vil blive scoret ved hjælp af wavelet analyse af C3/A2 og C4/A1 EEG signaler. Ophidselser scoret i NREM-søvn vil blive tildelt en score fra 0-9. Denne arousal-skalering er fuldstændig subjektiv. Wavelet-analyse vil blive udført på hver af de skalerede arousaler ved hjælp af wavelet-funktioner, der korrelerer med arousalintensitet. Ophidselsesintensiteten vil blive målt ved hjælp af Wavelet Transform, som er overlegen til at analysere signaler såsom EEG.

Slag til slag pulsmåling vil identificere den højeste værdi i intervallet 2-12 sekunder forud for hver ophidselse, som vil blive brugt som en baseline puls. Den højeste puls i intervallet mellem arousal og 8 sekunder efter dens afslutning, og forskellen fra baseline vil repræsentere ændringen i pulsen forbundet med arousal.

Blodtryksændringer vil blive identificeret ved hjælp af samme teknik som hjertefrekvensændringerne. Kontinuerligt blodtryk vil blive overvåget med Somnotouch RESP. Ved at bruge de 2-12 sekunder før hver ophidselse, vil enhver identificeret ændring mellem ophidselsens begyndelse og 8 sekunder efter dens afslutning repræsentere ændringen i blodtrykket.

PLM-intensiteten vil blive udledt ved at måle den højeste anterior tibialis EMG-amplitude i løbet af 2-12 sekunder før ophidselsesstart og sammenligne med maksimal EMG-amplitude under PLM'er med eller uden tilhørende arousal.

Rechtschaffen og Kales (R&K) standard PSG-parametre inkluderer: TST (total søvntid), WASO (vågning efter indsættelse af søvn), LPS10 (latens til vedvarende søvn), SE (søvneffektivitet), Awakenings Index (antal opvågninger pr. time af søvn), AI (arousals index), søvnstadieprocenter, PLMI (periodiske lemmerbevægelser pr. time) og PLMAI (periodiske lemmerbevægelser forbundet med ophidselse pr. time).

De sekundære subjektive effektmål er: 1) den gennemsnitlige ændring fra baseline til slutningen af ​​behandlingsperioden i International Restless Legs Syndrome (IRLS) Rating Scale total score, (2) andel af respondere ("meget"/"meget" forbedret ) på investigator-vurderede Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-skalaen og andelen af ​​respondere ("moderat bedre" til "en hel del bedre") på Patient Global Impression of Change (PGIC)-skalaen (4) gennemsnitlig ændring fra baseline til slutningen af ​​behandlingsperioden i PSQ, SSQ items, RLSQoL, RLS-NDI og ESS score

IRLSSG har udviklet og valideret en 10-element skala til vurdering af sværhedsgraden af ​​RLS. IRLS Rating-skalaen vil blive vurderet ved screeningsbesøget, placebo-indledningsbesøget, baselinebesøget og afslutningen af ​​studiebesøget (og ved ET-besøget for forsøgspersoner, der trækker sig for tidligt). Det investigator-vurderede CGI-I vil blive registreret ved baseline (slut med placebo-administration) og ved slutningen af ​​behandlingsperioden og ved ET-besøget, hvis det er relevant.

PSQ er et selvvurderet spørgeskema, som vurderer søvnkvalitet og søvnforstyrrelser over et tidsinterval på en måned. RLSQoL er en skala med 18 punkter, der vurderer virkningen af ​​RLS på dagligdagen, følelsesmæssigt velvære, socialt liv og arbejdsliv. ESS er en vurdering, der bruges til at måle gennemsnitlig langtidssøvnighed, hvorved forsøgspersoner selv vurderer spørgsmål om, hvor sandsynligt det er, at de falder i søvn i otte forskellige situationer. PSQ, RLSQoL og ESS vil blive registreret ved baseline og ved slutningen af ​​behandlingsperioden og ved ET-besøget, hvis det er relevant.

SSQ er en daglig søvndagbog, hvor forsøgspersoner registrerer deres søvnaktiviteter og rapporterer kvaliteten af ​​deres søvn i løbet af de sidste 24 timer på en 11 point numerisk vurderingsskala fra 0 ("meget dårlig") til 10 ("fremragende"). RLS-NDI måler virkningerne af RLS på næste dags funktion. Virkningerne omfatter daglige aktiviteter (dvs. arbejde, huslige pligter), kognitiv funktion (dvs. koncentration, glemsomhed, mental træthed, årvågenhed), følelsesmæssig funktion (dvs. irritabilitet, deprimeret humør), fysisk funktion (dvs. fysisk træthed, aktive fritidsaktiviteter), energi, søvnighed i dagtimerne og social funktion (dvs. relationer, sociale aktiviteter/situationer). Den endelige foranstaltning består af 14 punkter vurderet "i dag" og vurderet på en numerisk vurderingsskala. Forsøgspersoner vil blive instrueret i at udfylde den daglige dagbog og RLS-NDI i løbet af de 7 dage forud for besøg 4 (PSG 2-besøg) og besøg 7 (PSG 4-besøg).

Følgende sikkerhedsvurderinger vil blive udført i løbet af denne undersøgelse:

Fysisk undersøgelse, inklusiv højde som ved andre screening alene målinger; Vægtmålinger;Vitale tegnmålinger, herunder blodtryk og puls;Graviditetstest; AE-rapportering;EKG (kun til screening); Laboratoriesikkerhedstest (ved screening)

Det primære effektmål er reduktionen fra placebo-baseline i cortical arousal-intensitet forbundet med PLM'er efter behandling med GEn. En prøvestørrelse på 20 forsøgspersoner estimeres ved a priori effektanalyse (G*Power 3.1.9.2) for at opnå 92 % effekt for en 2-sidet 5 % parret t-test med en effektstørrelse på 0,80. Den primære effektivitetsanalyse vil blive udført på den per-protokol-population, der fuldførte undersøgelsen med 600 mg GEn/dag af undersøgelseslægemidlet. For forsøgspersoner, der trækker sig for tidligt fra undersøgelsen, vil EOS PSG blive erhvervet, forudsat at de har modtaget mindst 2 ugers behandling med GEn. Alle data for primære og sekundære endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af en parret t-test. 95 % konfidensintervaller vil blive givet for den sande gennemsnitlige behandlingsforskel. Beskrivende statistik vil blive rapporteret for de primære og sekundære endepunkter efter placebo-baseline besøg og behandlingsgruppe. For yderligere at evaluere behandlingseffekter vil sammenhængen mellem ændringerne fra baseline i primære objektive og sekundære subjektive endepunkter blive evalueret ved hjælp af Pearson-korrelationskoefficienter. Sikkerheds- og tolerabilitetsanalyser vil primært fokusere på hyppigheden af ​​behandlingsfremkaldende bivirkninger.