Effetti di Gabapentin Enacarbil su risvegli, frequenza cardiaca, pressione sanguigna e PLM nella sindrome delle gambe senza riposo

Le prove dello Sleep Heart Health Study suggeriscono che i risvegli notturni dovuti al sonno influiscono sulla variabilità della frequenza cardiaca e sui disturbi del sonno associati a frequenti risvegli notturni, inclusa la sindrome delle gambe senza riposo (RLS), aumentano i rischi di sviluppare malattie cardiovascolari. La maggior parte dei pazienti con RLS, una volta addormentati, mostra frequenti movimenti periodici degli arti (PLM), che causano risvegli elettroencefalografici (EEG) e frammentazione del sonno con conseguente scarsa qualità del sonno e conseguenze diurne. Si dice anche che i PLM aumentino la frequenza cardiaca. La natura precisa della relazione tra i PLM e il loro impatto sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna non è chiara. Ciò può essere correlato al fatto che i PLM sono valutati come presenti o assenti e senza tenere conto delle differenze di intensità dell'attività muscolare durante i singoli PLM e dell'intensità dei risvegli associati. In effetti, è stato riportato che i PLM variano da cambiamenti appena visibili a cambiamenti molto intensi nell'elettromiogramma del tibiale anteriore (EMG). Questo studio valuterà gli effetti di gabapentin encarbil (GEn) sull'intensità dei risvegli corticali associati ai PLM utilizzando un sistema di punteggio assistito da computer di nuova concezione che consente di ridimensionare i microrisvegli nell'EEG. Verranno misurate l'intensità EMG del tibiale anteriore, la pressione sanguigna continua e la frequenza cardiaca.

Il disegno dello studio è uno studio di fase IV a singolo centro, in singolo cieco, placebo run-in a dose fissa in gruppo singolo in venti soggetti con sindrome delle gambe senza riposo da moderata a grave. Include un periodo di washout dello screening da una a tre settimane, una settimana di rodaggio con placebo e un periodo di trattamento di quattro settimane con GEn 600 mg una volta al giorno. Ai soggetti verrà chiesto di assumere il farmaco in studio una volta al giorno con il cibo la sera verso le 17:00. Se la dose non viene assunta all'ora raccomandata, la dose successiva deve essere assunta il giorno successivo all'orario regolarmente programmato (verso le 17:00 della sera successiva). I soggetti saranno accecati dal trattamento (placebo rispetto a farmaco attivo).

La polisonnografia (PSG) sarà ottenuta per due notti al basale alla fine del run-in con placebo e alla fine di quattro settimane di trattamento con gabapentin encarbil 600 mg. L'anamnesi ei fattori di rischio cardiovascolare saranno valutati durante lo screening. Saranno ottenute la storia della malattia RLS, la terapia RLS precedente / attuale, la storia dell'aumento e l'evidenza di disturbi del sonno. La gravità della RLS sarà determinata utilizzando la scala della sindrome internazionale delle gambe senza riposo (IRLS). Il questionario di Berlino verrà utilizzato per identificare il rischio (da basso ad alto) di disturbi respiratori del sonno. Il Beck Depression Inventory (BDI-II) verrà somministrato per identificare la depressione e la sua gravità durante lo screening. L'elettrocardiogramma (ECG), il test di laboratorio clinico e il test di gravidanza sulle urine saranno condotti durante lo screening per determinare l'idoneità. Inoltre, per determinare l'idoneità, la prova soggettiva di disturbi del sonno sarà valutata per diario giornaliero del sonno alla Visita 2. All'inizio del periodo di rodaggio con placebo verrà eseguito un esame fisico.

Il programma della visita prevede: Screening; Prove/Esami programmati; Visita di somministrazione del placebo; Visite PSG di riferimento; Visita di riferimento; Fine del trattamento Visite PSG; Valutazione degli eventi avversi (per tutti i soggetti); Visita di valutazione clinica non programmata; e Visita di Fine Studio.

L'esito primario comporterà il cambiamento rispetto al basale (fine del periodo di rodaggio) nell'intensità dell'eccitazione corticale associata ai PLM per i soggetti trattati con Gen 600 mg QD per 4 settimane. Gli studi PSG saranno registrati per 8 ore utilizzando tecniche standard descritte da R&K. Gli arousal EEG corticali saranno valutati utilizzando l'analisi wavelet dei segnali EEG C3/A2 e C4/A1. Ai risvegli segnati nel sonno NREM verrà assegnato un punteggio compreso tra 0 e 9. Questo ridimensionamento dell'eccitazione è del tutto soggettivo. L'analisi wavelet verrà eseguita su ciascuno degli arousal scalati utilizzando caratteristiche wavelet correlate con l'intensità dell'arousal. L'intensità dell'eccitazione verrà misurata utilizzando la trasformata Wavelet che è superiore per l'analisi di segnali come l'EEG.

La misurazione della frequenza cardiaca da battito a battito identificherà il valore più alto nell'intervallo 2-12 secondi prima di ogni eccitazione che verrà utilizzato come frequenza cardiaca di base. La frequenza cardiaca massima nell'intervallo tra l'arousal e 8 secondi dopo la sua fine, e la differenza rispetto al basale rappresenteranno la variazione della frequenza cardiaca associata all'arousal.

I cambiamenti della pressione sanguigna saranno identificati utilizzando la stessa tecnica dei cambiamenti della frequenza cardiaca. La pressione arteriosa continua verrà monitorata utilizzando Somnotouch RESP. Utilizzando i 2-12 secondi che precedono ogni eccitazione, qualsiasi variazione identificata tra l'inizio dell'eccitazione e 8 secondi dopo la sua fine rappresenterà la variazione della pressione sanguigna.

L'intensità del PLM sarà derivata misurando l'ampiezza EMG del tibiale anteriore più alta durante i 2-12 secondi prima dell'inizio dell'eccitazione e confrontandola con l'ampiezza EMG massima durante i PLM con o senza eccitazione associata.

I parametri PSG standard di Rechtschaffen e Kales (R&K) includono: TST (tempo totale di sonno), WASO (veglia dopo l'inizio del sonno), LPS10 (latenza al sonno persistente), SE (efficienza del sonno), indice di risvegli (numero di risvegli per ora di sonno), AI (indice di risvegli), percentuali delle fasi del sonno, PLMI (movimenti periodici degli arti all'ora) e PLMAI (movimenti periodici degli arti associati al risveglio all'ora).

Gli endpoint secondari soggettivi di efficacia sono: 1) la variazione media dal basale alla fine del periodo di trattamento nel punteggio totale della scala di valutazione della sindrome internazionale delle gambe senza riposo (IRLS), (2) percentuale di responder ("molto"/"molto" migliorata ) sulla scala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) valutata dallo sperimentatore, e la proporzione di responder ("da moderatamente migliori" a "molto migliori") sulla scala Patient Global Impression of Change (PGIC) (4) variazione media dal basale alla fine del periodo di trattamento nei punteggi PSQ, SSQ, RLSQoL, RLS-NDI e ESS

L'IRLSSG ha sviluppato e convalidato una scala di 10 elementi per valutare la gravità della RLS. La scala di valutazione IRLS sarà valutata alla visita di screening, alla visita iniziale con placebo, alla visita di riferimento e alla visita di fine studio (e alla visita ET per i soggetti che si ritirano prematuramente). Il CGI-I valutato dallo sperimentatore sarà registrato al basale (fine della somministrazione del placebo) e alla fine del periodo di trattamento e alla visita ET, se applicabile.

Il PSQ è un questionario autovalutato che valuta la qualità del sonno e i disturbi del sonno su un intervallo di tempo di un mese. La RLSQoL è una scala di 18 item che valuta l'impatto della RLS sulla vita quotidiana, sul benessere emotivo, sulla vita sociale e sulla vita lavorativa. L'ESS è una valutazione utilizzata per misurare la sonnolenza media di lunga durata in base alla quale i soggetti valutano autonomamente le domande sulla probabilità che abbiano di addormentarsi in otto diverse situazioni. Il PSQ, il RLSQoL e l'ESS saranno registrati al basale e alla fine del periodo di trattamento e alla visita ET, se applicabile.

Il SSQ è un diario quotidiano del sonno in cui i soggetti registrano le loro attività del sonno e riportano la qualità del loro sonno nelle ultime 24 ore su una scala di valutazione numerica di 11 punti che va da 0 ("molto scarsa") a 10 ("eccellente"). L'RLS-NDI misura gli impatti dell'RLS sul funzionamento del giorno successivo. Gli impatti includono attività della vita quotidiana (cioè lavoro, faccende domestiche), funzionamento cognitivo (cioè concentrazione, dimenticanza, stanchezza mentale, prontezza), funzionamento emotivo (cioè irritabilità, umore depresso), funzionamento fisico (cioè stanchezza fisica, attività ricreative attive), energia, sonnolenza diurna e funzionamento sociale (cioè relazioni, attività/situazioni sociali). La misura finale è composta da 14 elementi valutati "oggi" e valutati su una scala di valutazione numerica. I soggetti saranno istruiti a completare il diario giornaliero e l'RLS-NDI nei 7 giorni precedenti la visita 4 (visita PSG 2) e la visita 7 (visita PSG 4).

Durante questo studio verranno eseguite le seguenti valutazioni di sicurezza:

Esame fisico, inclusa l'altezza come con altre misurazioni solo di screening; Misurazione del peso;Misurazione dei segni vitali, compresa la pressione sanguigna e la frequenza del polso;Test di gravidanza; Refertazione AE; ECG (solo per screening); Test di sicurezza di laboratorio (allo screening)

L'endpoint primario di efficacia è la riduzione rispetto al basale del placebo dell'intensità dell'eccitazione corticale associata ai PLM dopo il trattamento con GEn. Una dimensione del campione di 20 soggetti è stimata mediante un'analisi di potenza a priori (G * Power 3.1.9.2) per raggiungere il 92% di potenza per un t-test accoppiato al 5% a 2 code con una dimensione dell'effetto di 0,80. L'analisi di efficacia primaria verrà eseguita sulla popolazione per protocollo che ha completato lo studio assumendo 600 mg di GEn/giorno del farmaco in studio. Per i soggetti che si ritirano prematuramente dallo studio, verrà acquisito EOS PSG a condizione che abbiano ricevuto almeno 2 settimane di trattamento con GEn. Tutti i dati per gli endpoint primari e secondari verranno analizzati utilizzando un t-test accoppiato. Verranno forniti intervalli di confidenza al 95% per la vera differenza di trattamento media. Verranno riportate statistiche descrittive per gli endpoint primari e secondari per visita al basale con placebo e gruppo di trattamento. Per valutare ulteriormente gli effetti del trattamento, l'associazione tra i cambiamenti rispetto al basale negli endpoint obiettivi primari e soggettivi secondari sarà valutata utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson. Le analisi di sicurezza e tollerabilità si concentreranno principalmente sulla frequenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento.