Účinky Gabapentinu Enacarbil na vzrušení, srdeční frekvenci, krevní tlak a PLM u syndromu neklidných nohou

Důkazy ze studie Sleep Heart Health Study naznačují, že noční vzrušení ze spánku ovlivňují variabilitu srdeční frekvence a poruchy spánku spojené s častým nočním vzrušením, včetně syndromu neklidných nohou (RLS), zvyšují riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění. Většina pacientů s RLS, jakmile spí, vykazuje časté periodické pohyby končetinami (PLM), které způsobují elektroencefalografické (EEG) vzrušení a fragmentaci spánku, což má za následek špatnou kvalitu spánku a následky během dne. Uvádí se také, že PLM zvyšují srdeční frekvenci. Přesná povaha vztahu mezi PLM a jejich dopadem na srdeční frekvenci a krevní tlak není jasná. To může souviset se skutečností, že PLM jsou hodnoceny jako přítomné nebo nepřítomné a bez zohlednění rozdílů v intenzitě svalové aktivity během jednotlivých PLM a intenzitě souvisejících vzrušení. Ve skutečnosti bylo hlášeno, že PLM se liší od sotva viditelných až po velmi intenzivní změny v elektromyogramu předního tibialis (EMG). Tato studie bude hodnotit účinky gabapentinu encarbil (GEn) na intenzitu kortikálních vzrušení spojených s PLM pomocí nově vyvinutého počítačově podporovaného skórovacího systému, který umožňuje škálování mikrovzrušení v EEG. Bude měřena intenzita EMG předního tibialis, kontinuální krevní tlak a srdeční frekvence.

Design studie je studie fáze IV s jedním centrem, jednou zaslepenou, placebem spuštěná jednoskupinová studie s fixní dávkou u dvaceti subjektů se středně těžkým až těžkým syndromem neklidných nohou. Zahrnuje jedno až třítýdenní období eliminace screeningu, jeden týden zavádění placeba a čtyřtýdenní období léčby s GEn 600 mg jednou denně. Subjekty budou instruovány, aby užívaly svůj studijní lék jednou denně s jídlem večer přibližně v 17 hodin. Pokud se dávka neužije v doporučenou dobu, měla by se další dávka užít následující den v pravidelně naplánovanou dobu (přibližně v 17 hodin následujícího večera). Subjekty budou zaslepeny vůči léčbě (placebo versus aktivní lék).

Polysomnografie (PSG) bude provedena po dvě noci výchozí hodnoty na konci zavádění placeba a na konci čtyřtýdenní léčby gabapentin encarbil 600 mg. Při screeningu bude posouzena anamnéza a kardiovaskulární rizikové faktory. Bude získána anamnéza onemocnění RLS, předchozí/současná léčba RLS, anamnéza augmentace a důkazy o poruchách spánku. Závažnost RLS bude stanovena pomocí stupnice International Restless Legs Syndrome (IRLS). Berlínský dotazník bude použit k identifikaci rizika (nízkého až vysokého) spánkových poruch dýchání. Beck Depression Inventory (BDI-II) bude veden k identifikaci deprese a její závažnosti při screeningu. K určení způsobilosti bude při screeningu proveden elektrokardiogram (EKG), klinický laboratorní test a těhotenský test z moči. Pro stanovení způsobilosti bude subjektivní důkaz poruchy spánku posuzován také pomocí denního spánkového deníku při návštěvě 2. Na začátku období zavádění placeba bude provedeno fyzické vyšetření.

Plán návštěv zahrnuje: Screening; Plánované testy/zkoušky; návštěva podání placeba; Základní návštěvy PSG; Základní návštěva; Konec léčby návštěvy PSG; Hodnocení nežádoucích účinků (pro všechny subjekty);Neplánovaná návštěva klinického hodnocení; a ukončení studijní návštěvy.

Primární výsledek bude zahrnovat změnu od výchozí hodnoty (konec zaváděcího období) v intenzitě kortikálního vzrušení spojené s PLM u subjektů léčených Gen 600 mg QD po dobu 4 týdnů. PSG studie budou zaznamenávány po dobu 8 hodin za použití standardních technik popsaných R&K. Kortikální EEG vzrušení bude hodnoceno pomocí vlnkové analýzy C3/A2 a C4/A1 EEG signálů. Probuzení skórované v NREM spánku bude přiřazeno skóre od 0 do 9. Toto škálování vzrušení je zcela subjektivní. Waveletová analýza bude provedena u každého ze škálovaných vzrušení pomocí vlnkových vlastností, které korelují s intenzitou vzrušení. Intenzita vzrušení bude měřena pomocí Wavelet Transform, která je lepší pro analýzu signálů, jako je EEG.

Měření tepové frekvence od tepu do tepu určí nejvyšší hodnotu v intervalu 2-12 sekund před každým vzrušením, která bude použita jako základní tepová frekvence. Nejvyšší srdeční frekvence v intervalu mezi vzrušením a 8 sekund po jeho skončení a rozdíl od výchozí hodnoty budou představovat změnu srdeční frekvence související s vzrušením.

Změny krevního tlaku budou identifikovány pomocí stejné techniky jako změny srdeční frekvence. Průběžný krevní tlak bude monitorován pomocí Somnotouch RESP. Při použití 2-12 sekund před každým vzrušením bude jakákoli identifikovaná změna mezi začátkem vzrušení a 8 sekund po jeho skončení představovat změnu krevního tlaku.

Intenzita PLM bude odvozena měřením nejvyšší amplitudy EMG předního tibialis během 2-12 sekund před začátkem vzrušení a porovnáním s maximální amplitudou EMG během PLM s nebo bez souvisejícího vzrušení.

Standardní parametry PSG společnosti Rechtschaffen and Kales (R&K) zahrnují: TST (celková doba spánku), WASO (probuzení po nástupu spánku), LPS10 (latence k trvalému spánku), SE (účinnost spánku), Index probuzení (počet probuzení za hodinu spánek), AI (index vzrušení), procenta spánkových fází, PLMI (periodické pohyby končetin za hodinu) a PLMAI (periodické pohyby končetin spojené s vzrušením za hodinu).

Sekundárními subjektivními cílovými body účinnosti jsou: 1) průměrná změna od výchozího stavu do konce léčebného období v celkovém skóre hodnotící stupnice Mezinárodního syndromu neklidných nohou (IRLS), (2) podíl respondentů ("hodně"/ "velmi" lepší ) na stupnici klinického globálního zlepšení dojmu (CGI-I) hodnocené zkoušejícím a podíl respondentů ("středně lepší" až "velmi lépe") na stupnici PGIC (Patient Global Impression of Change) (4) průměrná změna od výchozí hodnoty do konce léčebného období ve skóre PSQ, SSQ, RLSQoL, RLS-NDI a ESS

IRLSSG vyvinula a validovala 10-položkovou stupnici pro hodnocení závažnosti RLS. Stupnice hodnocení IRLS bude vyhodnocena při screeningové návštěvě, při úvodní návštěvě placeba, při základní návštěvě a při návštěvě na konci studie (a při návštěvě ET u subjektů, které předčasně odstoupí). CGI-I hodnocené zkoušejícím bude zaznamenáno na začátku (konec podávání placeba) a na konci období léčby a při návštěvě ET, pokud je to vhodné.

PSQ je dotazník s vlastním hodnocením, který hodnotí kvalitu spánku a poruchy spánku v průběhu jednoho měsíce. RLSQoL je 18bodová stupnice, která hodnotí dopad RLS na každodenní život, emocionální pohodu, společenský život a pracovní život. ESS je hodnocení, které se používá k měření průměrné dlouhodobé ospalosti, kdy subjekty sebehodnotí otázky, jaká je pravděpodobnost, že usnou v osmi různých situacích. PSQ, RLSQoL a ESS budou zaznamenány na začátku a na konci období léčby a při návštěvě ET, pokud je to vhodné.

SSQ je denní spánkový deník, kde subjekty zaznamenávají své spánkové aktivity a hlásí kvalitu spánku za posledních 24 hodin na 11bodové číselné stupnici od 0 ("velmi špatné") do 10 ("vynikající"). RLS-NDI měří dopady RLS na fungování následujícího dne. Dopady zahrnují aktivity každodenního života (tj. práce, domácí práce), kognitivní funkce (tj. koncentrace, zapomnětlivost, duševní únava, bdělost), emoční fungování (tj. podrážděnost, depresivní nálada), fyzické fungování (tj. aktivní volnočasové aktivity), energie, denní ospalost a sociální fungování (tj. vztahy, sociální aktivity/situace). Konečné opatření se skládá ze 14 položek hodnocených „dnes“ a hodnocených na číselné hodnotící škále. Subjekty budou instruovány, aby vyplnili denní deník a RLS-NDI během 7 dnů předcházejících návštěvě 4 (návštěva PSG 2) a návštěvě 7 (návštěva PSG 4).

Během této studie budou provedena následující bezpečnostní posouzení:

Fyzikální vyšetření, včetně měření výšky jako u jiných pouze screeningových měření; Měření hmotnosti;Měření životních funkcí, včetně krevního tlaku a tepové frekvence;Těhotenské testy; hlášení AE;EKG (pouze pro screening); Laboratorní bezpečnostní testy (při screeningu)

Primárním cílovým parametrem účinnosti je snížení intenzity kortikálního vzrušení spojené s PLM po léčbě GEn od výchozí hodnoty pro placebo. Velikost vzorku 20 subjektů je odhadnuta a priori analýzou síly (G*Power 3.1.9.2), aby bylo dosaženo 92% síly pro 2stranný 5% párový t-test s velikostí účinku 0,80. Primární analýza účinnosti bude provedena na populaci podle protokolu, která dokončila studii a užívala 600 mg GEn/den studovaného léku. Subjektům, které předčasně odstoupí ze studie, bude EOS PSG získán za předpokladu, že absolvovali alespoň 2 týdny léčby GEn. Všechna data pro primární a sekundární koncové body budou analyzována pomocí párového t-testu. Pro skutečný průměrný rozdíl v léčbě budou poskytnuty 95% intervaly spolehlivosti. Popisné statistiky budou hlášeny pro primární a sekundární koncové body na základě návštěvy s placebem a léčebné skupiny. K dalšímu hodnocení účinků léčby bude souvislost mezi změnami od výchozích hodnot v primárních objektivních a sekundárních subjektivních cílových bodech hodnocena pomocí Pearsonových korelačních koeficientů. Analýzy bezpečnosti a snášenlivosti se zaměří především na četnost nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.