Auswirkungen von Gabapentin Enacarbil auf Erregung, Herzfrequenz, Blutdruck und PLMs beim Restless-Legs-Syndrom

Hinweise aus der Sleep Heart Health Study deuten darauf hin, dass nächtliches Aufwachen durch Schlaf die Herzfrequenzvariabilität beeinflusst und Schlafstörungen, die mit häufigem nächtlichem Aufwachen verbunden sind, einschließlich des Restless-Legs-Syndroms (RLS), das Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen. Die Mehrheit der RLS-Patienten zeigt nach dem Einschlafen häufige periodische Gliedmaßenbewegungen (PLMs), die elektroenzephalographische (EEG) Weckrufe und Schlaffragmentierung verursachen, was zu einer schlechten Schlafqualität und Tagesfolgen führt. Es wird auch berichtet, dass PLMs die Herzfrequenz erhöhen. Die genaue Art der Beziehung zwischen PLMs und ihrem Einfluss auf die Herzfrequenz und den Blutdruck ist nicht klar. Dies kann mit der Tatsache zusammenhängen, dass PLMs entweder als vorhanden oder nicht vorhanden bewertet werden und ohne Berücksichtigung der Unterschiede in der Intensität der Muskelaktivität während einzelner PLMs und der Intensität der damit verbundenen Erregungen. Tatsächlich wurde berichtet, dass PLMs von kaum sichtbaren bis zu sehr intensiven Veränderungen im Elektromyogramm (EMG) des vorderen Schienbeins variieren. In dieser Studie werden die Auswirkungen von Gabapentin Encarbil (GEn) auf die Intensität kortikaler Erregungen im Zusammenhang mit PLMs unter Verwendung eines neu entwickelten computergestützten Bewertungssystems bewertet, das die Skalierung von Mikroerregungen im EEG ermöglicht. Die EMG-Intensität anterior tibialis, der kontinuierliche Blutdruck und die Herzfrequenz werden gemessen.

Das Studiendesign ist eine Phase-IV-Single-Center-Einzelblind-Placebo-Run-in-Einzelgruppenstudie mit fester Dosis bei zwanzig Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom. Es umfasst eine ein- bis dreiwöchige Screening-Auswaschphase, eine einwöchige Placebo-Run-in-Phase und eine vierwöchige Behandlungsphase mit einmal täglich 600 mg GEn. Die Probanden werden angewiesen, ihre Studienmedikation einmal täglich abends um etwa 17:00 Uhr mit einer Mahlzeit einzunehmen. Wenn die Dosis nicht zur empfohlenen Zeit eingenommen wird, sollte die nächste Dosis am nächsten Tag zur regulär geplanten Zeit (etwa 17:00 Uhr am nächsten Abend) eingenommen werden. Die Probanden werden gegenüber der Behandlung verblindet (Placebo versus aktiver Wirkstoff).

Am Ende der Placebo-Run-in-Phase und am Ende der vierwöchigen Behandlung mit Gabapentin-Encarbil 600 mg wird eine Polysomnographie (PSG) für zwei Nächte vor Studienbeginn durchgeführt. Anamnese und kardiovaskuläre Risikofaktoren werden beim Screening beurteilt. RLS-Krankheitsgeschichte, frühere/aktuelle RLS-Therapie, Augmentationsgeschichte und Hinweise auf Schlafstörungen werden erhoben. Der Schweregrad des RLS wird anhand der International Restless Legs Syndrome (IRLS)-Skala bestimmt. Der Berlin-Fragebogen wird verwendet, um das Risiko (niedrig bis hoch) für Atemstörungen im Schlaf zu identifizieren. Das Beck-Depressionsinventar (BDI-II) wird durchgeführt, um Depressionen und ihren Schweregrad beim Screening zu identifizieren. Ein Elektrokardiogramm (EKG), ein klinischer Labortest und ein Schwangerschaftstest im Urin werden beim Screening durchgeführt, um die Eignung zu bestimmen. Um die Eignung zu bestimmen, werden subjektive Anzeichen von Schlafstörungen pro täglichem Schlaftagebuch bei Visite 2 bewertet. Zu Beginn der Placebo-Run-in-Periode wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt.

Der Besuchsplan beinhaltet: Screening; Geplante Tests/Prüfungen; Placebo-Verabreichungsbesuch; Baseline-PSG-Besuche; Baseline-Besuch; Ende der Behandlung PSG-Besuche; Bewertung von unerwünschten Ereignissen (für alle Probanden); außerplanmäßiger klinischer Bewertungsbesuch; und Studienabschlussbesuch.

Das primäre Ergebnis umfasst die Änderung der kortikalen Erregungsintensität gegenüber dem Ausgangswert (Ende der Einlaufphase) im Zusammenhang mit PLMs für Patienten, die 4 Wochen lang mit Gen 600 mg QD behandelt wurden. PSG-Studien werden 8 Stunden lang unter Verwendung von Standardtechniken aufgezeichnet, die von R&K beschrieben werden. Kortikale EEG-Erregungen werden mittels Wavelet-Analyse von C3/A2- und C4/A1-EEG-Signalen bewertet. Erregungen, die im NREM-Schlaf bewertet werden, wird eine Punktzahl von 0–9 zugewiesen. Diese Erregungsskalierung ist völlig subjektiv. An jeder der skalierten Erregungen wird eine Wavelet-Analyse durchgeführt, wobei Wavelet-Merkmale verwendet werden, die mit der Erregungsintensität korrelieren. Die Erregungsintensität wird mithilfe der Wavelet-Transformation gemessen, die für die Analyse von Signalen wie EEG überlegen ist.

Die Messung der Schlag-zu-Schlag-Herzfrequenz identifiziert den höchsten Wert im Intervall 2–12 Sekunden vor jeder Erregung, der als Grundlinien-Herzfrequenz verwendet wird. Die höchste Herzfrequenz im Intervall zwischen dem Erwachen und 8 Sekunden nach dessen Ende sowie die Differenz zur Grundlinie stellen die mit dem Erwachen verbundene Änderung der Herzfrequenz dar.

Blutdruckänderungen werden mit der gleichen Technik wie die Herzfrequenzänderungen identifiziert. Der kontinuierliche Blutdruck wird mit Somnotouch RESP überwacht. Unter Verwendung der 2–12 Sekunden vor jeder Erregung stellt jede identifizierte Änderung zwischen dem Beginn der Erregung und 8 Sekunden nach ihrem Ende die Änderung des Blutdrucks dar.

Die PLM-Intensität wird abgeleitet, indem die höchste EMG-Amplitude anterior tibialis während der 2-12 Sekunden vor Beginn der Erregung gemessen und mit der maximalen EMG-Amplitude während PLMs mit oder ohne assoziierter Erregung verglichen wird.

Zu den Standard-PSG-Parametern von Rechtschaffen und Kales (R&K) gehören: TST (Gesamtschlafzeit), WASO (Aufwachen nach Schlafbeginn), LPS10 (Latenz bis zum dauerhaften Schlaf), SE (Schlafeffizienz), Awakenings Index (Anzahl des Aufwachens pro Stunde von Schlaf), AI (Erregungsindex), Schlafphasenprozentsätze, PLMI (periodische Gliedmaßenbewegungen pro Stunde) und PLMAI (periodische Gliedmaßenbewegungen in Verbindung mit Erregung pro Stunde).

Die sekundären subjektiven Wirksamkeitsendpunkte sind: 1) die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende des Behandlungszeitraums im Gesamtwert der International Restless Legs Syndrome (IRLS) Rating Scale, (2) Anteil der Responder („stark“/„sehr stark“ verbessert). ) auf der vom Prüfarzt bewerteten Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-Skala und Anteil der Responder („moderat besser“ bis „sehr viel besser“) auf der Patient Global Impression of Change (PGIC)-Skala (4). mittlere Veränderung von der Baseline bis zum Ende des Behandlungszeitraums in PSQ, SSQ-Items, RLSQoL, RLS-NDI und ESS-Scores

Die IRLSSG hat eine 10-Punkte-Skala zur Beurteilung des Schweregrads von RLS entwickelt und validiert. Die IRLS-Bewertungsskala wird beim Screening-Besuch, beim Placebo-Einleitungsbesuch, beim Baseline-Besuch und am Ende des Studienbesuchs (und beim ET-Besuch für Probanden, die vorzeitig ausscheiden) bewertet. Der vom Prüfarzt bewertete CGI-I wird zu Studienbeginn (Ende der Placebo-Verabreichung) und am Ende des Behandlungszeitraums und gegebenenfalls beim ET-Besuch aufgezeichnet.

Der PSQ ist ein selbstbewerteter Fragebogen, der die Schlafqualität und Schlafstörungen über einen Zeitraum von einem Monat bewertet. Der RLSQoL ist eine 18-Punkte-Skala, die die Auswirkungen von RLS auf das tägliche Leben, das emotionale Wohlbefinden, das soziale Leben und das Arbeitsleben bewertet. Der ESS ist eine Bewertung, die verwendet wird, um die durchschnittliche Langzeitschläfrigkeit zu messen, bei der die Probanden selbst Fragen dazu beantworten, wie wahrscheinlich es ist, dass sie in acht verschiedenen Situationen einschlafen. PSQ, RLSQoL und ESS werden zu Studienbeginn und am Ende des Behandlungszeitraums und gegebenenfalls beim ET-Besuch aufgezeichnet.

Der SSQ ist ein tägliches Schlaftagebuch, in dem die Probanden ihre Schlafaktivitäten aufzeichnen und die Qualität ihres Schlafs in den letzten 24 Stunden auf einer 11-Punkte-Bewertungsskala von 0 ("sehr schlecht") bis 10 ("ausgezeichnet") angeben. Der RLS-NDI misst die Auswirkungen von RLS auf das Funktionieren am nächsten Tag. Die Auswirkungen umfassen Aktivitäten des täglichen Lebens (d. h. Arbeit, Hausarbeit), kognitive Funktionen (d. h. Konzentration, Vergesslichkeit, geistige Müdigkeit, Wachsamkeit), emotionale Funktionen (d. h. Reizbarkeit, depressive Stimmung), körperliche Funktionen (d. h. körperliche Müdigkeit, aktive Freizeitaktivitäten), Energie, Tagesmüdigkeit und soziale Funktionsfähigkeit (d. h. Beziehungen, soziale Aktivitäten/Situationen). Die abschließende Maßnahme besteht aus 14 Items, die „heute“ bewertet und auf einer numerischen Bewertungsskala bewertet werden. Die Probanden werden angewiesen, das tägliche Tagebuch und die RLS-NDI in den 7 Tagen vor Besuch 4 (PSG 2-Besuch) und Besuch 7 (PSG 4-Besuch) zu vervollständigen.

Die folgenden Sicherheitsbewertungen werden während dieser Studie durchgeführt:

Körperliche Untersuchung, einschließlich Körpergröße wie bei anderen reinen Screening-Messungen; Gewichtsmessungen; Vitalfunktionsmessungen, einschließlich Blutdruck und Pulsfrequenz; Schwangerschaftstests; AE-Meldung; EKG (nur für Screening); Laborsicherheitstests (beim Screening)

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Verringerung der mit PLMs assoziierten kortikalen Erregungsintensität gegenüber dem Placebo-Ausgangswert nach der Behandlung mit GEn. Eine Stichprobengröße von 20 Probanden wird durch a priori Power-Analyse (G*Power 3.1.9.2) geschätzt, um 92 % Power für einen zweiseitigen 5 % gepaarten t-Test mit einer Effektgröße von 0,80 zu erreichen. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird an der Per-Protocol-Population durchgeführt, die die Studie unter Einnahme von 600 mg GEn/Tag des Studienmedikaments abgeschlossen hat. Für Probanden, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden, wird EOS PSG erworben, sofern sie mindestens 2 Wochen lang mit GEn behandelt wurden. Alle Daten für primäre und sekundäre Endpunkte werden mit einem gepaarten t-Test analysiert. 95-%-Konfidenzintervalle werden für den wahren mittleren Behandlungsunterschied bereitgestellt. Beschreibende Statistiken werden für die primären und sekundären Endpunkte nach Placebo-Ausgangsuntersuchung und Behandlungsgruppe berichtet. Zur weiteren Bewertung der Behandlungseffekte wird der Zusammenhang zwischen den Änderungen der primären objektiven und sekundären subjektiven Endpunkte gegenüber dem Ausgangswert unter Verwendung von Pearson-Korrelationskoeffizienten bewertet. Sicherheits- und Verträglichkeitsanalysen konzentrieren sich in erster Linie auf die Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen.