Efectos de la gabapentina Enacarbil sobre los despertares, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y los PLM en el síndrome de piernas inquietas

La evidencia del Sleep Heart Health Study sugiere que los despertares nocturnos del sueño afectan la variabilidad de la frecuencia cardíaca y los trastornos del sueño asociados con despertares nocturnos frecuentes, incluido el síndrome de piernas inquietas (SPI), aumentan los riesgos de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La mayoría de los pacientes con SPI, una vez dormidos, presentan movimientos periódicos de las extremidades (PLM) frecuentes, lo que provoca despertares electroencefalográficos (EEG) y fragmentación del sueño, lo que da como resultado una mala calidad del sueño y consecuencias diurnas. También se informa que los PLM aumentan la frecuencia cardíaca. La naturaleza precisa de la relación entre los PLM y su impacto en la frecuencia cardíaca y la presión arterial no está clara. Esto puede estar relacionado con el hecho de que los PLM se califican como presentes o ausentes y sin tener en cuenta las diferencias en la intensidad de la actividad muscular durante los PLM individuales y la intensidad de los despertares asociados. De hecho, se ha informado que los PLM varían desde cambios apenas visibles hasta cambios muy intensos en el electromiograma (EMG) del tibial anterior. Este estudio evaluará los efectos de la gabapentina encarbil (GEn) en la intensidad de los despertares corticales asociados con los PLM utilizando un sistema de puntuación asistido por computadora recientemente desarrollado que permite escalar los microdespertares en el EEG. Se medirá la intensidad EMG del tibial anterior, la presión arterial continua y la frecuencia cardíaca.

El diseño del estudio es un estudio de fase IV de un solo centro, simple ciego, de preinclusión con placebo de dosis fija de un solo grupo en veinte sujetos con síndrome de piernas inquietas de moderado a grave. Incluye un período de lavado de detección de una a tres semanas, una semana de inicio con placebo y un período de tratamiento de cuatro semanas con GEn 600 mg una vez al día. Se indicará a los sujetos que tomen la medicación del estudio una vez al día con alimentos por la noche, aproximadamente a las 17:00. Si la dosis no se toma a la hora recomendada, la siguiente dosis debe tomarse al día siguiente a la hora programada regularmente (alrededor de las 5 p. m. de la noche siguiente). Los sujetos estarán cegados al tratamiento (placebo versus fármaco activo).

Se obtendrá una polisomnografía (PSG) durante dos noches de referencia al final del período de preinclusión con placebo y al final de las cuatro semanas de tratamiento con 600 mg de gabapentina encarbil. El historial médico y los factores de riesgo cardiovascular se evaluarán en la selección. Se obtendrán los antecedentes de la enfermedad del SPI, la terapia anterior/actual del SPI, el historial de aumento y la evidencia de trastornos del sueño. La gravedad del SPI se determinará utilizando la escala del Síndrome de Piernas Inquietas Internacional (IRLS). El cuestionario de Berlín se utilizará para identificar el riesgo (bajo a alto) de trastornos respiratorios durante el sueño. Se administrará el Inventario de depresión de Beck (BDI-II) para identificar la depresión y su gravedad en la selección. El electrocardiograma (ECG), la prueba de laboratorio clínico y la prueba de embarazo en orina se realizarán en la selección para determinar la elegibilidad. Además, para determinar la elegibilidad, se evaluará la evidencia subjetiva de trastornos del sueño por diario de sueño en la visita 2. Se realizará un examen físico al comienzo del período de prueba con placebo.

El programa de visitas incluye: Detección; Pruebas/Exámenes Programados; Visita de administración de placebo; Visitas basales del PSG; Visita de referencia; Visitas PSG al final del tratamiento; Evaluación de eventos adversos (para todos los sujetos); Visita de evaluación clínica no programada; y Visita de Fin de Estudios.

El resultado principal implicará un cambio desde el inicio (final del período de preinclusión) en la intensidad de la excitación cortical asociada con los PLM para los sujetos tratados con Gen 600 mg una vez al día durante 4 semanas. Los estudios de PSG se registrarán durante 8 horas utilizando técnicas estándar descritas por R&K. Los despertares del EEG cortical se calificarán mediante el análisis de ondículas de las señales de EEG C3/A2 y C4/A1. A los despertares puntuados en el sueño NREM se les asignará una puntuación de 0 a 9. Esta escala de excitación es completamente subjetiva. El análisis de wavelet se realizará en cada uno de los despertares escalados utilizando características de wavelet que se correlacionan con la intensidad del despertar. La intensidad de la excitación se medirá utilizando Wavelet Transform, que es superior para analizar señales como EEG.

La medición de la frecuencia cardíaca latido a latido identificará el valor más alto en el intervalo de 2 a 12 segundos que precede a cada activación, que se utilizará como frecuencia cardíaca de referencia. La frecuencia cardíaca más alta en el intervalo entre la activación y 8 segundos después de su finalización, y la diferencia con respecto a la línea de base, representarán el cambio en la frecuencia cardíaca asociada con la activación.

Los cambios en la presión arterial se identificarán utilizando la misma técnica que los cambios en la frecuencia cardíaca. La presión arterial continua se controlará mediante Somnotouch RESP. Usando los 2 a 12 segundos que preceden a cada despertar, cualquier cambio identificado entre el inicio del despertar y los 8 segundos después de su finalización representará el cambio en la presión arterial.

La intensidad de PLM se derivará midiendo la amplitud de EMG del tibial anterior más alta durante los 2 a 12 segundos anteriores al inicio de la activación y comparándola con la amplitud de EMG máxima durante las PLM con o sin activación asociada.

Los parámetros PSG estándar de Rechtschaffen y Kales (R&K) incluyen: TST (tiempo total de sueño), WASO (despertar después del inicio del sueño), LPS10 (latencia para el sueño persistente), SE (eficiencia del sueño), Índice de despertares (número de despertares por hora de sueño), AI (índice de despertares), porcentajes de etapa de sueño, PLMI (movimientos periódicos de las extremidades por hora) y PLMAI (movimientos periódicos de las extremidades asociados con la activación por hora).

Los criterios de valoración secundarios subjetivos de eficacia son: 1) el cambio medio desde el inicio hasta el final del período de tratamiento en la puntuación total de la escala de calificación del síndrome de piernas inquietas internacional (IRLS), (2) la proporción de respondedores (mejoría "mucha"/"mucha") ) en la escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) calificada por el investigador, y la proporción de respondedores ("moderadamente mejor" a "mucho mejor") en la escala Patient Global Impression of Change (PGIC) (4) la cambio medio desde el inicio hasta el final del período de tratamiento en las puntuaciones PSQ, ítems SSQ, RLSQoL, RLS-NDI y ESS

El IRLSSG ha desarrollado y validado una escala de 10 ítems para evaluar la gravedad del SPI. La escala de calificación IRLS se evaluará en la visita de selección, la visita de inicio del placebo, la visita inicial y la visita al final del estudio (y en la visita ET para los sujetos que se retiran prematuramente). El CGI-I calificado por el investigador se registrará al inicio (final de la administración del placebo) y al final del período de tratamiento y en la visita ET, si corresponde.

El PSQ es un cuestionario autoevaluado que evalúa la calidad del sueño y los trastornos del sueño durante un intervalo de tiempo de un mes. El RLSQoL es una escala de 18 ítems que evalúa el impacto del RLS en la vida diaria, el bienestar emocional, la vida social y la vida laboral. La ESS es una evaluación que se utiliza para medir la somnolencia prolongada promedio mediante la cual los sujetos se autocalifican con preguntas sobre la probabilidad de que se queden dormidos en ocho situaciones diferentes. El PSQ, RLSQoL y ESS se registrarán al inicio y al final del período de tratamiento y en la visita de ET, si corresponde.

El SSQ es un diario de sueño donde los sujetos registran sus actividades de sueño e informan la calidad de su sueño durante las últimas 24 horas en una escala de calificación numérica de 11 puntos que va de 0 ("muy pobre") a 10 ("excelente"). El RLS-NDI mide los impactos del RLS en el funcionamiento del día siguiente. Los impactos incluyen actividades de la vida diaria (es decir, trabajo, tareas del hogar), funcionamiento cognitivo (es decir, concentración, olvido, cansancio mental, estado de alerta), funcionamiento emocional (es decir, irritabilidad, estado de ánimo deprimido), funcionamiento físico (es decir, cansancio físico, actividades de ocio activas), energía, somnolencia diurna y funcionamiento social (es decir, relaciones, actividades/situaciones sociales). La medida final consta de 14 ítems evaluados "hoy" y calificados en una escala de calificación numérica. Se indicará a los sujetos que completen el diario y el RLS-NDI durante los 7 días anteriores a la Visita 4 (visita PSG 2) y la Visita 7 (visita PSG 4).

Las siguientes evaluaciones de seguridad se realizarán durante este estudio:

Examen físico, incluida la altura como con otras medidas de detección solamente; Mediciones de peso;Mediciones de signos vitales, incluidos la presión arterial y el pulso;Pruebas de embarazo; Informe de EA; ECG (solo para detección); Pruebas de seguridad de laboratorio (en la selección)

El criterio principal de valoración de la eficacia es la reducción de la intensidad de excitación cortical asociada con los PLM después del tratamiento con GEn con respecto al valor inicial de placebo. Se estima un tamaño de muestra de 20 sujetos mediante un análisis de potencia a priori (G*Power 3.1.9.2) para lograr una potencia del 92 % para una prueba t pareada del 5 % de dos caras con un tamaño del efecto de 0,80. El análisis de eficacia principal se realizará en la población por protocolo que completó el estudio tomando 600 mg GEn/día del fármaco del estudio. Para los sujetos que se retiren prematuramente del estudio, se adquirirá EOS PSG siempre que hayan recibido al menos 2 semanas de tratamiento con GEn. Todos los datos de los criterios de valoración primarios y secundarios se analizarán mediante una prueba t pareada. Se proporcionarán intervalos de confianza del 95% para la verdadera diferencia media de tratamientos. Se informarán estadísticas descriptivas para los criterios de valoración primarios y secundarios por visita de referencia de placebo y grupo de tratamiento. Para evaluar aún más los efectos del tratamiento, se evaluará la asociación entre los cambios desde el inicio en los criterios de valoración objetivo primario y subjetivo secundario utilizando los coeficientes de correlación de Pearson. Los análisis de seguridad y tolerabilidad se centrarán principalmente en la frecuencia de los eventos adversos emergentes del tratamiento.