Wpływ gabapentyny enacarbil na pobudzenie, tętno, ciśnienie krwi i PLM w zespole niespokojnych nóg

Dowody z badania Sleep Heart Health Study sugerują, że nocne wybudzenia ze snu wpływają na zmienność rytmu serca, a zaburzenia snu związane z częstymi nocnymi wybudzeniami, w tym zespół niespokojnych nóg (RLS), zwiększają ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Większość pacjentów z RLS po zaśnięciu wykazuje częste okresowe ruchy kończyn (PLM), które powodują pobudzenie elektroencefalograficzne (EEG) i fragmentację snu, co skutkuje niską jakością snu i konsekwencjami w ciągu dnia. Zgłasza się również, że PLM zwiększają częstość akcji serca. Dokładny charakter związku między PLM a ich wpływem na częstość akcji serca i ciśnienie krwi nie jest jasny. Może to odnosić się do faktu, że PLM są oceniane jako obecne lub nieobecne i bez uwzględnienia różnic w intensywności aktywności mięśni podczas poszczególnych PLM i intensywności związanych z nimi pobudzeń. W rzeczywistości donoszono, że PLM różnią się od ledwo widocznych do bardzo intensywnych zmian w elektromiogramie przedniego mięśnia piszczelowego (EMG). W tym badaniu zostanie oceniony wpływ enkarbilu gabapentyny (GEn) na intensywność pobudzeń korowych związanych z PLM przy użyciu nowo opracowanego wspomaganego komputerowo systemu punktacji, który umożliwia skalowanie mikropobudzeń w EEG. Zostanie zmierzona intensywność EMG mięśnia piszczelowego przedniego, ciągłe ciśnienie krwi i częstość akcji serca.

Projekt badania to jednoośrodkowe badanie IV fazy z pojedynczą ślepą próbą i pojedynczą dawką placebo z ustaloną dawką u dwudziestu pacjentów z zespołem niespokojnych nóg o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Obejmuje to trzytygodniowy okres przesiewowy z wymywaniem, tydzień wprowadzania placebo i czterotygodniowy okres leczenia GEn 600 mg raz na dobę. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjmować badany lek raz dziennie z jedzeniem wieczorem około godziny 17:00. Jeśli dawka nie zostanie przyjęta o zalecanej porze, następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze (około godziny 17:00 następnego wieczoru). Pacjenci będą zaślepieni na leczenie (placebo w porównaniu z lekiem aktywnym).

Polisomnografia (PSG) będzie wykonywana przez dwie noce linii bazowej pod koniec okresu wstępnego przyjmowania placebo i pod koniec czterech tygodni leczenia enkarbilem gabapentyny w dawce 600 mg. Historia medyczna i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego zostaną ocenione podczas badania przesiewowego. Uzyskana zostanie historia choroby RLS, poprzednia/bieżąca terapia RLS, historia wzmocnienia i dowody na zaburzenia snu. Nasilenie RLS zostanie określone za pomocą międzynarodowej skali zespołu niespokojnych nóg (IRLS). Kwestionariusz berliński zostanie wykorzystany do określenia ryzyka (od niskiego do wysokiego) zaburzeń oddychania podczas snu. Inwentarz depresji Becka (BDI-II) zostanie zastosowany w celu zidentyfikowania depresji i jej ciężkości podczas badań przesiewowych. Elektrokardiogram (EKG), kliniczny test laboratoryjny i test ciążowy z moczu zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego w celu określenia uprawnień. Również w celu określenia kwalifikowalności podczas Wizyty 2 zostaną ocenione subiektywne objawy zaburzeń snu w dziennym dzienniczku snu. Na początku okresu wprowadzającego placebo zostanie przeprowadzone badanie fizykalne.

Harmonogram wizyty obejmuje: Badanie przesiewowe; Zaplanowane testy/egzaminy; Wizyta administracyjna placebo; podstawowe wizyty PSG; Wizyta wyjściowa; Koniec leczenia Wizyty PSG; ocena zdarzenia niepożądanego (dla wszystkich uczestników); nieplanowana wizyta oceniająca kliniczna; i koniec wizyty studyjnej.

Pierwszorzędowy wynik będzie obejmował zmianę od wartości początkowej (koniec okresu docierania) w intensywności pobudzenia korowego związanego z PLM u pacjentów leczonych Gen 600 mg QD przez 4 tygodnie. Badania PSG będą rejestrowane przez 8 godzin przy użyciu standardowych technik opisanych przez R&K. Korowe pobudzenia EEG będą oceniane przy użyciu analizy falkowej sygnałów EEG C3/A2 i C4/A1. Pobudkom ocenianym podczas snu NREM zostanie przypisana ocena od 0 do 9. To skalowanie pobudzenia jest całkowicie subiektywne. Analiza falkowa zostanie przeprowadzona dla każdego ze skalowanych pobudzeń przy użyciu cech falkowych, które korelują z intensywnością pobudzenia. Intensywność pobudzenia będzie mierzona za pomocą transformacji falkowej, która jest lepsza do analizy sygnałów, takich jak EEG.

Pomiar tętna z uderzenia na uderzenie zidentyfikuje najwyższą wartość w przedziale 2-12 sekund przed każdym pobudzeniem, która zostanie wykorzystana jako podstawowe tętno. Najwyższe tętno w przedziale między pobudzeniem i 8 sekund po jego zakończeniu oraz różnica w stosunku do wartości wyjściowej będzie reprezentować zmianę częstości akcji serca związaną z pobudzeniem.

Zmiany ciśnienia krwi zostaną zidentyfikowane przy użyciu tej samej techniki, co zmiany częstości akcji serca. Ciągłe ciśnienie krwi będzie monitorowane za pomocą Somnotouch RESP. Wykorzystując 2-12 sekund poprzedzających każde pobudzenie, każda zidentyfikowana zmiana między początkiem pobudzenia a 8 sekundami po jego zakończeniu będzie reprezentować zmianę ciśnienia krwi.

Intensywność PLM zostanie określona poprzez pomiar najwyższej amplitudy EMG mięśnia piszczelowego przedniego w ciągu 2-12 sekund przed początkiem pobudzenia i porównanie z maksymalną amplitudą EMG podczas PLM z towarzyszącym pobudzeniem lub bez.

Standardowe parametry PSG Rechtschaffen i Kales (R&K) obejmują: TST (całkowity czas snu), WASO (wybudzenia po zaśnięciu), LPS10 (opóźnienie do trwałego snu), SE (wydajność snu), Indeks przebudzeń (liczba przebudzeń na godzinę sen), AI (wskaźnik pobudzeń), procent fazy snu, PLMI (okresowe ruchy kończyn na godzinę) i PLMAI (okresowe ruchy kończyn związane z pobudzeniem na godzinę).

Drugorzędowymi subiektywnymi punktami końcowymi skuteczności są: 1) średnia zmiana od wartości początkowej do końca okresu leczenia w skali oceny zespołu niespokojnych nóg (IRLS), (2) odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź („znaczna”/„bardzo duża” poprawa) ) w ocenianej przez badacza skali poprawy ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-I) oraz odsetka pacjentów z odpowiedzią („umiarkowanie lepsza” do „znacznie lepsza”) w skali globalnego wrażenia zmiany pacjenta (PGIC) (4) średnia zmiana od wartości początkowej do końca okresu leczenia w punktach PSQ, SSQ, RLSQoL, RLS-NDI i ESS

IRLSSG opracowało i zatwierdziło 10-punktową skalę do oceny ciężkości RLS. Skala oceny IRLS zostanie oceniona podczas wizyty przesiewowej, wizyty początkowej z placebo, wizyty początkowej i wizyty kończącej badanie (oraz podczas wizyty ET w przypadku pacjentów, którzy przedwcześnie wycofali się). CGI-I oceniony przez badacza zostanie odnotowany na początku badania (koniec podawania placebo) i na koniec okresu leczenia oraz podczas wizyty ET, jeśli ma to zastosowanie.

PSQ to kwestionariusz samooceny, który ocenia jakość snu i zaburzenia snu w ciągu jednego miesiąca. RLSQoL to 18-punktowa skala, która ocenia wpływ RLS na życie codzienne, samopoczucie emocjonalne, życie towarzyskie i zawodowe. ESS to ocena używana do pomiaru średniej długotrwałej senności, w ramach której badani sami oceniają pytania dotyczące prawdopodobieństwa zaśnięcia w ośmiu różnych sytuacjach. PSQ, RLSQoL i ESS zostaną zarejestrowane w punkcie wyjściowym i na koniec okresu leczenia oraz podczas wizyty ET, jeśli dotyczy.

SSQ to codzienny dziennik snu, w którym osoby badane rejestrują swoje czynności związane ze snem i zgłaszają jakość snu w ciągu ostatnich 24 godzin w 11-punktowej numerycznej skali ocen od 0 („bardzo źle”) do 10 („doskonałe”). RLS-NDI mierzy wpływ RLS na funkcjonowanie następnego dnia. Wpływ obejmuje codzienne czynności (np. praca, prace domowe), funkcjonowanie poznawcze (tj. koncentracja, zapominanie, zmęczenie psychiczne, czujność), funkcjonowanie emocjonalne (tj. drażliwość, obniżony nastrój), funkcjonowanie fizyczne (tj. fizyczne zmęczenie, aktywne spędzanie wolnego czasu), energia, senność w ciągu dnia i funkcjonowanie społeczne (tj. relacje, czynności/sytuacje społeczne). Miara końcowa składa się z 14 pozycji ocenianych „dzisiaj” i ocenianych w numerycznej skali ocen. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby wypełnić dziennik dzienny i RLS-NDI w ciągu 7 dni poprzedzających Wizytę 4 (wizyta PSG 2) i Wizytę 7 (wizyta PSG 4).

Podczas tego badania zostaną przeprowadzone następujące oceny bezpieczeństwa:

Badanie fizykalne, w tym wzrost, tak jak w przypadku innych pomiarów przesiewowych; Pomiary wagi;Pomiary parametrów życiowych, w tym ciśnienie krwi i częstość tętna;Testowanie ciąży; Raportowanie AE;EKG (tylko do badań przesiewowych); Laboratoryjne testy bezpieczeństwa (podczas badania przesiewowego)

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest zmniejszenie intensywności pobudzenia korowego związanego z PLM w stosunku do wartości wyjściowej placebo po leczeniu GEn. Wielkość próby 20 osób oszacowano na podstawie analizy mocy a priori (G*Power 3.1.9.2), aby osiągnąć 92% mocy dla dwustronnego 5% sparowanego testu t z wielkością efektu 0,80. Podstawowa analiza skuteczności zostanie przeprowadzona na populacji zgodnej z protokołem, która ukończyła badanie przyjmując 600 mg GEn/dzień badanego leku. W przypadku osób, które przedwcześnie wycofają się z badania, EOS PSG zostanie nabyte pod warunkiem, że otrzymywały co najmniej 2 tygodnie leczenia GEn. Wszystkie dane dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przeanalizowane przy użyciu sparowanego testu t. Zapewnione zostaną 95% przedziały ufności dla rzeczywistej średniej różnicy leczenia. Statystyki opisowe zostaną przedstawione dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych według wizyty początkowej placebo i grupy terapeutycznej. W celu dalszej oceny efektów leczenia, za pomocą współczynników korelacji Pearsona zostanie oceniony związek między zmianami od wartości wyjściowych w pierwszorzędowych obiektywnych i drugorzędowych subiektywnych punktach końcowych. Analizy bezpieczeństwa i tolerancji skupią się przede wszystkim na częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.