Efeitos de Gabapentina Enacarbil em Despertar, Frequência Cardíaca, Pressão Arterial e PLMs na Síndrome das Pernas Inquietas

Evidências do Sleep Heart Health Study sugerem que os despertares noturnos do sono afetam a variabilidade da frequência cardíaca e os distúrbios do sono associados a despertares noturnos frequentes, incluindo a síndrome das pernas inquietas (SPI), aumentam os riscos de desenvolver doenças cardiovasculares. A maioria dos pacientes com SPI, uma vez adormecidos, exibe movimentos periódicos frequentes dos membros (PLMs), que causam despertares eletroencefalográficos (EEG) e fragmentação do sono, resultando em má qualidade do sono e consequências diurnas. Também é relatado que os PLMs aumentam a frequência cardíaca. A natureza precisa da relação entre os PLMs e seu impacto na frequência cardíaca e na pressão sanguínea não é clara. Isso pode estar relacionado ao fato de que os PLMs são pontuados como presentes ou ausentes e sem contabilizar as diferenças na intensidade da atividade muscular durante os PLMs individuais e intensidade dos despertares associados. De fato, foi relatado que os PLMs variam de alterações pouco visíveis a muito intensas no eletromiograma (EMG) do tibial anterior. Este estudo avaliará os efeitos da gabapentina encarbil (GEn) na intensidade de despertares corticais associados a PLMs usando um sistema de pontuação assistido por computador recém-desenvolvido que permite escalar microdespertares no EEG. A intensidade EMG do tibial anterior, a pressão arterial contínua e a frequência cardíaca serão medidas.

O desenho do estudo é um estudo de fase IV de centro único, monocego, placebo, em grupo único de dose fixa em vinte indivíduos com síndrome das pernas inquietas moderada a grave. Inclui um período de washout de triagem de uma a três semanas, uma semana de introdução de placebo e um período de tratamento de quatro semanas com GEn 600 mg uma vez ao dia. Os indivíduos serão instruídos a tomar a medicação do estudo uma vez ao dia com comida à noite, aproximadamente às 17h. Se a dose não for tomada no horário recomendado, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário habitual (por volta das 17h da noite seguinte). Os indivíduos serão cegos para o tratamento (placebo versus medicamento ativo).

A polissonografia (PSG) será obtida para duas noites de linha de base no final do placebo run-in e no final de quatro semanas de tratamento com gabapentina encarbil 600 mg. O histórico médico e os fatores de risco cardiovascular serão avaliados na triagem. A história da doença de SPI, terapia anterior/atual de SPI, histórico de aumento e evidência de distúrbio do sono serão obtidos. A gravidade de SPI será determinada usando a escala de Síndrome das Pernas Inquietas Internacionais (IRLS). O questionário de Berlim será utilizado para identificar o risco (baixo a alto) de distúrbios respiratórios do sono. O Inventário de Depressão de Beck (BDI-II) será administrado para identificar a depressão e sua gravidade na triagem. Eletrocardiograma (ECG), teste de laboratório clínico e teste de gravidez na urina serão realizados na triagem para determinar a elegibilidade. Também para determinar a elegibilidade, a evidência subjetiva de distúrbio do sono será avaliada por diário do sono na Visita 2. Um exame físico será realizado no início do período de introdução do placebo.

A programação da visita inclui: Triagem; Provas/Exames Agendados; visita de administração de placebo; Visitas de linha de base PSG; Visita de linha de base; Visitas PSG de fim de tratamento; Avaliação de Eventos Adversos (para todos os indivíduos); Visita de avaliação clínica não programada; e Visita de fim de estudo.

O resultado primário envolverá mudança da linha de base (final do período inicial) na intensidade de excitação cortical associada a PLMs para indivíduos tratados com Gen 600 mg QD por 4 semanas. Os estudos de PSG serão registrados por 8 horas usando técnicas padrão descritas por R&K. Os despertares EEG corticais serão pontuados usando a análise de wavelets dos sinais C3/A2 e C4/A1 EEG. Os despertares marcados no sono NREM receberão uma pontuação de 0 a 9. Essa escala de excitação é totalmente subjetiva. A análise de wavelet será realizada em cada um dos despertares escalados usando características de wavelet que se correlacionam com a intensidade do despertar. A intensidade de excitação será medida usando Wavelet Transform, que é superior para analisar sinais como EEG.

A medição da frequência cardíaca batimento a batimento identificará o valor mais alto no intervalo de 2 a 12 segundos antes de cada despertar, que será usado como uma frequência cardíaca de linha de base. A frequência cardíaca mais alta no intervalo entre o despertar e 8 segundos após o seu término, e a diferença da linha de base representará a mudança na frequência cardíaca associada ao despertar.

As alterações da pressão arterial serão identificadas usando a mesma técnica das alterações da frequência cardíaca. A pressão sanguínea contínua será monitorada usando Somnotouch RESP. Usando os 2-12 segundos anteriores a cada excitação, qualquer alteração identificada entre o início da excitação e 8 segundos após o seu término representará a alteração na pressão sanguínea.

A intensidade de PLM será derivada medindo a maior amplitude EMG do tibial anterior durante os 2-12 segundos antes do início da excitação e comparando com a amplitude EMG máxima durante PLMs com ou sem excitação associada.

Os parâmetros PSG padrão de Rechtschaffen e Kales (R&K) incluem: TST (tempo total de sono), WASO (vigília após o início do sono), LPS10 (latência para sono persistente), SE (eficiência do sono), Índice de despertar (número de despertares por hora de sono), AI (índice de despertar), porcentagens do estágio do sono, PLMI (movimentos periódicos dos membros por hora) e PLMAI (movimentos periódicos dos membros associados ao despertar por hora).

Os endpoints secundários subjetivos de eficácia são: 1) a mudança média da linha de base até o final do período de tratamento na pontuação total da escala de classificação da Síndrome das Pernas Inquietas Internacionais (IRLS), (2) proporção de respondedores ("muito"/"muito" melhorou ) na escala de Melhoria-Impressão Clínica Global (CGI-I) avaliada pelo investigador e proporção de respondedores ("moderadamente melhor" a "muito melhor") na escala de Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) (4) o mudança média desde o início até o final do período de tratamento em PSQ, itens SSQ, RLSQoL, RLS-NDI e pontuações ESS

O IRLSSG desenvolveu e validou uma escala de 10 itens para avaliar a gravidade da SPI. A escala de classificação IRLS será avaliada na visita de triagem, na visita de iniciação do placebo, na visita inicial e na visita final do estudo (e na visita ET para indivíduos que se retiraram prematuramente). O CGI-I avaliado pelo investigador será registrado na linha de base (final da administração do placebo) e no final do período de tratamento e na visita ET, se aplicável.

O PSQ é um questionário de autoavaliação que avalia a qualidade do sono e os distúrbios do sono durante um intervalo de tempo de um mês. O RLSQoL é uma escala de 18 itens que avalia o impacto da SPI na vida diária, bem-estar emocional, vida social e vida profissional. A ESS é uma avaliação usada para medir a sonolência média de longa duração, por meio da qual os sujeitos avaliam as questões sobre a probabilidade de adormecer em oito situações diferentes. O PSQ, RLSQoL e ESS serão registrados na linha de base e no final do período de tratamento e na visita ET, se aplicável.

O SSQ é um diário de sono diário onde os indivíduos registram suas atividades de sono e relatam a qualidade de seu sono nas últimas 24 horas em uma escala de classificação numérica de 11 pontos, variando de 0 ("muito ruim") a 10 ("excelente"). O RLS-NDI mede os impactos do RLS no funcionamento do dia seguinte. Os impactos incluem atividades da vida diária (isto é, trabalho, tarefas domésticas), funcionamento cognitivo (isto é, concentração, esquecimento, cansaço mental, estado de alerta), funcionamento emocional (isto é, irritabilidade, humor deprimido), funcionamento físico (isto é, cansaço físico, atividades ativas de lazer), energia, sonolência diurna e funcionamento social (isto é, relacionamentos, atividades/situações sociais). A medida final consiste em 14 itens avaliados "hoje" e classificados em uma escala de classificação numérica. Os indivíduos serão instruídos a preencher o diário e o RLS-NDI durante os 7 dias anteriores à Visita 4 (visita PSG 2) e Visita 7 (visita PSG 4).

As seguintes avaliações de segurança serão realizadas durante este estudo:

Exame físico, incluindo altura como em outras medições apenas de triagem; Medições de peso;Medições de sinais vitais, incluindo pressão arterial e pulsação;Testes de gravidez; Relatório de EA; ECG (somente para triagem); Testes laboratoriais de segurança (na triagem)

O endpoint primário de eficácia é a redução da linha de base do placebo na intensidade de excitação cortical associada a PLMs após o tratamento com GEn. Um tamanho de amostra de 20 indivíduos é estimado por uma análise de poder a priori (G*Power 3.1.9.2) para atingir 92% de poder para um teste t pareado de 5% de 2 lados com um tamanho de efeito de 0,80. A análise de eficácia primária será realizada na população por protocolo que completou o estudo tomando 600 mg de GEn/dia do medicamento do estudo. Para indivíduos que se retirarem prematuramente do estudo, o EOS PSG será adquirido desde que tenham recebido pelo menos 2 semanas de tratamento com GEn. Todos os dados para endpoints primários e secundários serão analisados ​​usando um teste t pareado. Intervalos de confiança de 95% serão fornecidos para a verdadeira diferença média de tratamento. Estatísticas descritivas serão relatadas para os endpoints primários e secundários por visita basal de placebo e grupo de tratamento. Para avaliar ainda mais os efeitos do tratamento, a associação entre as alterações da linha de base nos objetivos primários e objetivos subjetivos secundários será avaliada usando coeficientes de correlação de Pearson. As análises de segurança e tolerabilidade se concentrarão principalmente na frequência dos eventos adversos emergentes do tratamento.