Effets de la gabapentine énacarbil sur les éveils, la fréquence cardiaque, la tension artérielle et les PLM dans le syndrome des jambes sans repos

Les preuves de l'étude Sleep Heart Health Study suggèrent que les éveils nocturnes dus au sommeil ont un impact sur la variabilité de la fréquence cardiaque et que les troubles du sommeil associés à des éveils nocturnes fréquents, y compris le syndrome des jambes sans repos (SJSR), augmentent les risques de développer une maladie cardiovasculaire. La majorité des patients atteints du SJSR, une fois endormis, présentent de fréquents mouvements périodiques des membres (PLM), qui provoquent des réveils électroencéphalographiques (EEG) et une fragmentation du sommeil entraînant une mauvaise qualité du sommeil et des conséquences diurnes. On rapporte également que les PLM augmentent la fréquence cardiaque. La nature précise de la relation entre les PLM et leur impact sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle n'est pas claire. Cela peut être lié au fait que les PLM sont notés comme étant présents ou absents et sans tenir compte des différences d'intensité de l'activité musculaire au cours des PLM individuels et de l'intensité des éveils associés. En fait, il a été rapporté que les PLM varient de changements à peine visibles à très intenses dans l'électromyogramme du tibial antérieur (EMG). Cette étude évaluera les effets de la gabapentine encarbil (GEn) sur l'intensité des éveils corticaux associés aux PLM à l'aide d'un nouveau système de notation assistée par ordinateur qui permet de mettre à l'échelle les microéveils dans l'EEG. L'intensité EMG du tibial antérieur, la pression artérielle continue et la fréquence cardiaque seront mesurées.

La conception de l'étude est une étude de phase IV monocentrique, en simple aveugle, avec placebo, à dose fixe, en groupe unique chez vingt sujets atteints d'un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère. Il comprend une période de sevrage de dépistage d'une à trois semaines, une semaine de rodage avec placebo et une période de traitement de quatre semaines avec GEn 600 mg une fois par jour. Les sujets seront invités à prendre leurs médicaments à l'étude une fois par jour avec de la nourriture le soir vers 17 h 00. Si la dose n'est pas prise à l'heure recommandée, la dose suivante doit être prise le jour suivant à l'heure prévue (environ 17 heures le lendemain soir). Les sujets seront aveuglés au traitement (placebo versus médicament actif).

Une polysomnographie (PSG) sera obtenue pendant deux nuits de référence à la fin de la phase de pré-inclusion avec placebo et à la fin de quatre semaines de traitement avec la gabapentine encarbil 600 mg. Les antécédents médicaux et les facteurs de risque cardiovasculaire seront évalués lors du dépistage. Les antécédents de la maladie du SJSR, le traitement antérieur/actuel du SJSR, les antécédents d'augmentation et les preuves de troubles du sommeil seront obtenus. La gravité du SJSR sera déterminée à l'aide de l'échelle internationale du syndrome des jambes sans repos (IRLS). Le questionnaire de Berlin sera utilisé pour identifier le risque (faible à élevé) de troubles respiratoires du sommeil. L'inventaire de dépression de Beck (BDI-II) sera administré pour identifier la dépression et sa gravité lors du dépistage. Un électrocardiogramme (ECG), un test de laboratoire clinique et un test de grossesse urinaire seront effectués lors du dépistage pour déterminer l'éligibilité. De plus, pour déterminer l'éligibilité, les preuves subjectives de troubles du sommeil seront évaluées par journal de sommeil quotidien lors de la visite 2. Un examen physique sera effectué au début de la période de rodage du placebo.

L'horaire de la visite comprend : Dépistage; Tests/examens programmés ; Visite d'administration du placebo ; Visites de base du PSG ; Visite de base ; Visites PSG de fin de traitement ; Évaluation des événements indésirables (pour tous les sujets) ; visite d'évaluation clinique non planifiée ; et visite de fin d'étude.

Le résultat principal impliquera un changement par rapport au départ (fin de la période de rodage) de l'intensité de l'excitation corticale associée aux PLM pour les sujets traités avec Gen 600 mg QD pendant 4 semaines. Les études PSG seront enregistrées pendant 8 heures en utilisant les techniques standard décrites par R&K. Les éveils EEG corticaux seront évalués à l'aide d'une analyse par ondelettes des signaux EEG C3/A2 et C4/A1. Les éveils notés dans le sommeil NREM se verront attribuer un score de 0 à 9. Cette échelle d'excitation est entièrement subjective. L'analyse par ondelettes sera effectuée sur chacune des excitations mises à l'échelle à l'aide de caractéristiques d'ondelettes qui sont en corrélation avec l'intensité de l'excitation. L'intensité de l'excitation sera mesurée à l'aide de Wavelet Transform, qui est supérieure pour l'analyse de signaux tels que l'EEG.

La mesure de la fréquence cardiaque battement par battement identifiera la valeur la plus élevée dans l'intervalle de 2 à 12 secondes précédant chaque éveil qui sera utilisée comme fréquence cardiaque de base. La fréquence cardiaque la plus élevée dans l'intervalle entre l'éveil et 8 secondes après sa fin, et la différence par rapport à la ligne de base représenteront le changement de fréquence cardiaque associé à l'éveil.

Les changements de tension artérielle seront identifiés en utilisant la même technique que les changements de fréquence cardiaque. La pression artérielle continue sera surveillée à l'aide de Somnotouch RESP. En utilisant les 2 à 12 secondes précédant chaque éveil, tout changement identifié entre le début de l'éveil et 8 secondes après sa fin représentera le changement de pression artérielle.

L'intensité PLM sera dérivée en mesurant l'amplitude EMG du tibial antérieur la plus élevée pendant les 2 à 12 secondes précédant le début de l'éveil et en la comparant à l'amplitude EMG maximale pendant les PLM avec ou sans éveil associé.

Les paramètres PSG standard de Rechtschaffen et Kales (R&K) incluent : TST (durée totale du sommeil), WASO (éveil après l'apparition du sommeil), LPS10 (latence au sommeil persistant), SE (efficacité du sommeil), indice d'éveil (nombre d'éveils par heure de sommeil), AI (indice d'éveil), pourcentages des stades de sommeil, PLMI (mouvements périodiques des membres par heure) et PLMAI (mouvements périodiques des membres associés à l'éveil par heure).

Les critères d'évaluation subjectifs secondaires de l'efficacité sont : 1) le changement moyen entre le début et la fin de la période de traitement dans le score total de l'échelle d'évaluation internationale du syndrome des jambes sans repos (IRLS), (2) la proportion de répondeurs (« beaucoup »/« très » améliorée ) sur l'échelle CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) évaluée par l'investigateur, et la proportion de répondeurs (« modérément mieux » à « beaucoup mieux ») sur l'échelle PGIC (Patient Global Impression of Change) (4) changement moyen entre le départ et la fin de la période de traitement dans les scores PSQ, SSQ, RLSQoL, RLS-NDI et ESS

L'IRLSSG a développé et validé une échelle de 10 items pour évaluer la sévérité du SJSR. L'échelle d'évaluation IRLS sera évaluée lors de la visite de sélection, de la visite d'initiation au placebo, de la visite de référence et de la visite de fin d'étude (et lors de la visite ET pour les sujets qui se retirent prématurément). Le CGI-I évalué par l'investigateur sera enregistré au départ (fin de l'administration du placebo) et à la fin de la période de traitement et lors de la visite ET, le cas échéant.

Le PSQ est un questionnaire auto-évalué qui évalue la qualité du sommeil et les troubles du sommeil sur un intervalle de temps d'un mois. Le RLSQoL est une échelle de 18 items qui évalue l'impact du SJSR sur la vie quotidienne, le bien-être émotionnel, la vie sociale et la vie professionnelle. L'ESS est une évaluation utilisée pour mesurer la somnolence moyenne de longue durée par laquelle les sujets évaluent eux-mêmes la probabilité qu'ils s'endorment dans huit situations différentes. Le PSQ, le RLSQoL et l'ESS seront enregistrés au départ et à la fin de la période de traitement et lors de la visite ET, le cas échéant.

Le SSQ est un journal de sommeil quotidien où les sujets enregistrent leurs activités de sommeil et rapportent la qualité de leur sommeil au cours des dernières 24 heures sur une échelle d'évaluation numérique de 11 points allant de 0 ("très mauvais") à 10 ("excellent"). Le RLS-NDI mesure les impacts du RLS sur le fonctionnement le lendemain. Les impacts comprennent les activités de la vie quotidienne (c.-à-d. travail, tâches ménagères), le fonctionnement cognitif (c.-à-d. concentration, oubli, fatigue mentale, vigilance), le fonctionnement émotionnel (c.-à-d. irritabilité, humeur dépressive), le fonctionnement physique (c.-à-d. fatigue physique, loisirs actifs), l'énergie, la somnolence diurne et le fonctionnement social (c'est-à-dire les relations, les activités/situations sociales). La mesure finale se compose de 14 éléments évalués "aujourd'hui" et notés sur une échelle de notation numérique. Les sujets seront chargés de remplir le journal quotidien et le RLS-NDI au cours des 7 jours précédant la visite 4 (visite PSG 2) et la visite 7 (visite PSG 4).

Les évaluations de sécurité suivantes seront effectuées au cours de cette étude :

Examen physique, y compris la taille comme pour les autres mesures de dépistage uniquement ; Mesures de poids;Mesures de signes vitaux, y compris tension artérielle et pouls;Tests de grossesse; Rapport d'EI ; ECG (pour le dépistage uniquement) ; Tests de sécurité en laboratoire (au dépistage)

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est la réduction par rapport au placebo de l'intensité de l'excitation corticale associée aux PLM après traitement par GEn. Une taille d'échantillon de 20 sujets est estimée par une analyse de puissance a priori (G*Power 3.1.9.2) pour atteindre une puissance de 92 % pour un test t apparié à 5 % avec une taille d'effet de 0,80. L'analyse d'efficacité primaire sera effectuée sur la population per-protocole ayant terminé l'étude en prenant 600 mg de GEn/jour du médicament à l'étude. Pour les sujets qui se retirent prématurément de l'étude, EOS PSG sera acquis à condition qu'ils aient reçu au moins 2 semaines de traitement avec GEn. Toutes les données pour les paramètres primaires et secondaires seront analysées à l'aide d'un test t apparié. Des intervalles de confiance à 95 % seront fournis pour la véritable différence moyenne entre les traitements. Des statistiques descriptives seront rapportées pour les critères d'évaluation primaires et secondaires par visite de référence avec placebo et groupe de traitement. Pour évaluer plus en détail les effets du traitement, l'association entre les changements par rapport à la ligne de base des critères d'évaluation objectifs primaires et subjectifs secondaires sera évaluée à l'aide des coefficients de corrélation de Pearson. Les analyses d'innocuité et de tolérabilité se concentreront principalement sur la fréquence des événements indésirables liés au traitement.