Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Evaluatie van veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van ceftazidim en avibactam (CAZ-AVI) in vergelijking met cefepime bij kinderen van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar met gecompliceerde urineweginfecties (cUTI's)

13 juni 2018 bijgewerkt door: Pfizer

Een enkele blinde, gerandomiseerde, multicenter, actief gecontroleerde studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van ceftazidim en avibactam te evalueren in vergelijking met cefepime bij kinderen van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar met gecompliceerde urineweginfecties (cutis)

Deze studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid beoordelen van ceftazidim en avibactam (CAZ-AVI) versus cefepime bij kinderen van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar met gecompliceerde urineweginfecties.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie zal een enkelblinde, gerandomiseerde, multicenter, actief gecontroleerde studie zijn. Patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar met gecompliceerde urineweginfecties (cUTI's) worden gerandomiseerd in 1 van de 2 behandelingsgroepen (verhouding 3:1): Ceftazidim en avibactam (CAZ AVI) of cefepime. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar leeftijdscohort.

Patiënten zullen een intraveneuze (IV) behandeling ondergaan gedurende minimaal 72 uur (3 volledige dagen, dwz 9 doses indien driemaal daags gegeven, of 6 doses indien tweemaal daags gegeven) voordat ze de mogelijkheid hebben om over te schakelen op een orale therapie. De beslissing om over te schakelen op orale therapie is volledig ter beoordeling van de onderzoeker, als de patiënt een goede of voldoende klinische respons heeft en de patiënt orale vloeistoffen of voedsel verdraagt.

Patiënten zullen tijdens het onderzoek worden beoordeeld op veiligheid en werkzaamheid en er zullen bloedmonsters worden genomen voor farmacokinetische beoordeling. De duur van de deelname van elke patiënt aan het onderzoek zal minimaal 27 dagen tot maximaal 50 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn, inclusief (intraveneuze behandeling of orale schakeltherapie) 7 tot 14 dagen actieve behandeling. Het late follow-upbezoek (LFU) moet 20 tot 36 dagen na de laatste dosis van een behandeling worden uitgevoerd.

De beoordelingen tijdens het bezoek aan de test of cure (TOC) moeten persoonlijk worden uitgevoerd 8 tot 15 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel. De maximale duur van het onderzoeksgeneesmiddel of de orale switch-therapie is tot dag 14.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

97

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Griekenland
    • Attica
      • Goudi, Attica, Griekenland, 11527
        • General Children's Hospital "Agia Sofia"
      • Goudi, Attica, Griekenland, 11527
        • General Children's Hospital of Athens "P. & A. Kyriakou"
    • Makedonia
      • Thessaloniki, Makedonia, Griekenland, 54642
        • "Hippokratio" General Hospital of Thessaloniki
    • Thessaly
      • Larissa, Thessaly, Griekenland, 41110
        • University General Hospital of Larissa
  • Hongarije
      • Budapest, Hongarije, 1097
        • Egyesitett Szent Istvan es Szent Laszlo Korhaz - Rendelointezet, Gyermekinfektologiai Osztaly
      • Cegled, Hongarije, 2700
        • Toldy Ferenc Korhaz es Rendelointezet, Csecsemo- es Gyermekgyogyaszati Osztaly
      • Nagykanizsa, Hongarije, 8800
        • Kanizsai Dorottya Korhaz, Csecsemo es Gyermekgyogyaszati Osztaly
      • Szekszard, Hongarije, 7100
        • Tolna Megyei Balassa Janos Korhaz, Gyermekosztaly
  • Kalkoen
      • Izmir, Kalkoen, 35100
        • Ege Universitesi Tip Fakultesi
      • Manisa, Kalkoen, 45030
        • Celal Bayar Universitesi Hafsa Sultan Hastanesi
  • Polen
    • Lodzkie
      • Lodz, Lodzkie, Polen, 91-347
        • Wojewodzki Specjalistyczny Szpital im. dr W1. Bieganskiego
    • Podlaskie
      • Bialystok, Podlaskie, Polen, 15-274
        • Uniwersytecki Dzieciecy Szpital Kliniczny Im. L. Zamenhofa W Bialymstoku
  • Roemenië
      • Bucuresti, Roemenië, 030303
        • Spitalul Clinic de Boli Infectioase si Tropicale "Dr. Victor Babes", Sectia B2 Boli Infectioase
  • Russische Federatie
      • Kemerovo, Russische Federatie, 650066
        • State Autonomous Healthcare Institution of Kemerovo Region "Kemerovo Regional Clinical Hospital"
      • Moscow, Russische Federatie, 119991
        • Federal State Budgetary Institution
  • Taiwan
      • Hualien, Taiwan, 97002
        • Hualien Tzu Chi Hospital Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
      • Taichung, Taiwan, 40705
        • Taichung Veterans General Hospital
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan, 10449
        • Mackay Memorial Hospital
  • Tsjechië
      • Kolin III, Tsjechië, 280 02
        • Lekarna Oblastni nemocnice Kolin, a.s.
      • Kolin III, Tsjechië, 280 02
        • Oblastni nemocnice Kolin, a.s., nemocnice Stredoceskeho kraje - Detske oddeleni
      • Most, Tsjechië, 434 64
        • Krajska Zdravotni, A.S. - Nemocnice Most, O.Z., Detske A Dorostove Oddeleni
      • Most, Tsjechië, 434 64
        • Lekarna Nemocnice Most., O.Z.
      • Ostrava - Poruba, Tsjechië, 708 52
        • Lekarna Fakultni Nemocnice Ostrava
      • Ostrava - Poruba, Tsjechië, 708 52
        • Fakultni Nemocnice Ostrava - Klinika Detskeho Lekarstvi
  • Verenigde Staten
    • California
      • San Diego, California, Verenigde Staten, 92123
        • Rady Children's Hospital San Diego
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Verenigde Staten, 27157
        • Wake Forest University Health Sciences
    • Ohio
      • Toledo, Ohio, Verenigde Staten, 43606
        • ProMedica Toledo Children's Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

3 maanden tot 17 jaar (KIND)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Moet ≥3 kalendermaanden tot <18 jaar oud zijn. Patiënten in de leeftijd van ≥ 3 kalendermaanden tot < 1 jaar moeten a terme geboren zijn (gedefinieerd als zwangerschapsduur ≥ 37 weken).
  2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouder(s) of andere wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger(s), en geïnformeerde toestemming van de patiënt (indien geschikt voor de leeftijd volgens de lokale regelgeving)

  3. Als het een vrouw is die menarche heeft bereikt, of Tanner-stadium 3 heeft bereikt (zelfs als ze nog geen menarche heeft bereikt) (zie bijlage E voor meer informatie over Tanner-stadiëring), mag de patiënt deelnemen aan dit klinisch onderzoek als aan de volgende criteria wordt voldaan: leerde kennen:

    Bij screening:

    (i) (a) Patiënt meldt seksuele onthouding gedurende de voorgaande 3 maanden of meldt het gebruik van ten minste 1 van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, waaronder een intra-uterien apparaat (met koperen bandspiraal), levonorgestrel-spiraaltje (bijv. Mirena®), of reguliere medroxyprogesteron-injecties (Depo-Provera®); of (b) Patiënt stemt ermee in seksuele onthouding te starten vanaf het moment van screening tot 7 dagen na het einde van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; en (ii) Patiënt wordt geadviseerd om conceptie te vermijden vanaf het moment van screening tot 7 dagen na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel en gaat ermee akkoord geen zwangerschap te proberen vanaf het moment van screening tot 7 dagen na het einde van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; en (iii) de patiënt richtlijnen krijgt met betrekking tot voortzetting van onthouding, aanvang van onthouding of over toegestane anticonceptie; en (iv) Patiënt heeft een negatieve serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test vlak voor aanvang van het onderzoek. Aangezien serumtesten een vroege zwangerschap kunnen missen, moet rekening worden gehouden met de relevante menstruatiegeschiedenis en seksuele geschiedenis, inclusief anticonceptiemethoden. Opmerking: als het resultaat van de serum β-hCG-test niet kan worden verkregen voordat het onderzoeksproduct wordt toegediend, kan een patiënt worden ingeschreven op basis van een negatieve urinezwangerschapstest, hoewel er nog steeds een serum β-hCG-testresultaat moet worden verkregen.

  4. Patiënt heeft een klinisch vermoede en/of bacteriologisch gedocumenteerde cUTI of acute pyelonefritis die door de onderzoeker als ernstig wordt beoordeeld en vereist dat de patiënt in het ziekenhuis wordt opgenomen voor behandeling met intraveneuze (IV) therapie

  5. Patiënt heeft pyurie:

    Cohorten 1 t/m 3 zoals bepaald door middel van een midstream schone vangst of schone urethrale katheterisatie urinespecimen met ≥10 witte bloedcellen (WBC's) per hoogvermogensveld bij standaardonderzoek van urinesediment of ≥10 WBC's/mm3 in ongesponnen urine Cohort 4a en 4b als bepaald door middel van een midstream clean catch of schone urethrale katheterisatie urinemonster of urinemonster verkregen met behulp van urineopvangkussentjes (of supra-pubische verzameling indien standaardprocedure op de toegewezen locaties) ≥5 WBC's per veld met hoog vermogen bij standaardonderzoek van urinesediment of ≥ 5 WBC's/mm3 in ongesponnen urine

  6. Patiënt heeft een positieve urinekweek: 1 midstream clean catch of clean urethrakatheterisatie urinemonster afgenomen binnen 48 uur na randomisatie met ≥105 kolonievormende eenheden (CFU)/ml van een erkende uropathogeen waarvan bekend is dat deze gevoelig is voor de IV-onderzoekstherapie (CAZ). -AVI en cefepime) Opmerking: Als patiënten aan alle toelatingscriteria voldoen, behalve een positieve urinekweek zoals hierboven beschreven, kunnen de patiënten worden ingeschreven voordat de resultaten van de urinekweek beschikbaar zijn als de resultaten waarschijnlijk positief zijn (op basis van urineonderzoek en klinische bevindingen). en studiegeneesmiddelen worden als geschikte empirische therapie beschouwd. Als de urinecultuur van een patiënt na 24 of 48 uur behandeling negatief is, maar de patiënt verbetert, kan de onderzoeker de patiënt onder behandeling houden. Als de urinekweek negatief is en de patiënt niet verbetert, wordt de studiebehandeling stopgezet en wordt de patiënt gedurende de rest van de studie gevolgd, inclusief het ondergaan van alle veiligheidsbeoordelingen tot late follow-up (LFU).

  7. Demonstreert acute pyelonefritis of gecompliceerde lagere UWI zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

    1. Kwalificerende criteria: patiënten moeten naast pyurie ten minste 1 van de volgende tekenen/symptomen hebben (tekenen/symptomen moeten beginnen of zijn verergerd binnen 7 dagen na inschrijving):

      Dysurie (inclusief waargenomen dysurie zoals aangegeven door ouder/verzorger) Urgentie Frequentie Buikpijn Koorts gedefinieerd als orale temperatuur >38,5°C (of equivalent met andere methoden) met of zonder patiëntsymptomen van stijfheid, koude rillingen, warmte Misselijkheid Braken Prikkelbaarheid Verlies van eetlust Flank pijn

    2. Of patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een gecompliceerde urineweginfectie hebben, zoals aangegeven door 2 van de voorgaande kwalificerende tekenen/symptomen in (a) plus ten minste 1 complicerende factor uit het volgende:

Recidiverende urineweginfectie (2 of meer binnen een periode van 12 maanden) Obstructieve uropathie die operatief moet worden verholpen tijdens IV-studietherapie en vóór de EOT Functionele of anatomische afwijking van het urogenitale kanaal, waaronder anatomische misvormingen of neurogene blaas Vesicoureterale reflux Gebruik van intermitterende blaaskatheterisatie of aanwezigheid van een blaaskatheter gedurende >48 uur voorafgaand aan de diagnose van cUTI Urogenitale procedure (bijv. cystoscopie of urogenitale chirurgie) binnen de 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

  1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
  2. Eerdere inschrijving of randomisatie in de huidige studie
  3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct (IP) gedurende de laatste 30 dagen vóór de eerste dosis van het IV-onderzoeksgeneesmiddel of eerder hebben deelgenomen aan het huidige onderzoek of aan een ander onderzoek naar CAZ-AVI (waarin een actief middel is ontvangen)
  4. Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op carbapenems, cefalosporines, penicillines of andere β-lactam-antibiotica
  5. Gelijktijdige infectie, waaronder, maar niet beperkt tot, infectie van het centrale zenuwstelsel waarvoor systemische antibiotica nodig zijn naast de IV-studiemedicatie op het moment van randomisatie
  6. Ontvangst van meer dan 24 uur systemische antibiotica na kweek en vóór studiegeneesmiddeltherapie
  7. Ontvangst van systemische antibiotica binnen 24 uur vóór het verkrijgen van het urinemonster dat in aanmerking komt voor de studie en vóór de behandeling met het studiegeneesmiddel
  8. Er wordt vermoed of gedocumenteerd dat het kind een infectie heeft die wordt veroorzaakt door organismen die resistent zijn tegen de profylactische antibiotica
  9. Een permanente verblijfsblaaskatheter of instrumentatie inclusief nefrostomie of huidige urinekatheter die niet zal worden verwijderd of anticipatie op plaatsing van een urinekatheter die niet zal worden verwijderd in de loop van de IV-toediening van de studiemedicatie
  10. Patiënt vermoedt of weet volledige obstructie van enig deel van de urinewegen, perinefrisch abces of ileumlussen
  11. Patiënt heeft een trauma aan het bekken of de urinewegen gehad
  12. Patiënt heeft een niertransplantatie ondergaan
  13. Patiënt heeft een aandoening of een voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor het onderzoek (bijv. kan de resultaten van het onderzoek verwarren of een extra risico vormen bij het toedienen van de onderzoekstherapie aan de patiënt)
  14. Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat de patiënt de studieperiode van 6 tot 8 weken overleeft of een snel voortschrijdende ziekte heeft, waaronder septische shock die gepaard gaat met een hoog risico op overlijden
  15. Op het moment van randomisatie is bekend dat de patiënt een cUTI heeft die wordt veroorzaakt door pathogenen die resistent zijn tegen de antimicrobiële middelen die in het onderzoek zullen worden gebruikt

  16. Aanwezigheid van een van de volgende klinisch significante laboratoriumafwijkingen:

    1. Hematocriet <25% of hemoglobine <8 g/dl (<80 g/l, <4,9 mmol/l)
    2. Serum alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >3×de leeftijdsspecifieke bovengrens van normaal (ULN), of totaal bilirubine >2×ULN (behalve bekende ziekte van Gilbert) Voor a) tot b): tenzij deze waarden zijn acuut en direct gerelateerd aan het infectieuze proces dat wordt behandeld.

  17. Creatinineklaring <30 ml/min/1,73 m2 berekend met behulp van de gemeten lengte (lengte) en serumcreatinine van het kind binnen de bijgewerkte "bedside" Schwartz-formule (Schwartz et al 2009):

    CrCl (ml/min/1,73 m2)=0,413×hoogte (lengte) (cm)/serumcreatinine (mg/dL)

  18. Geschiedenis van convulsies, met uitzondering van goed gedocumenteerde koortsstuipen tijdens de kindertijd
  19. Als vrouw, momenteel zwanger of borstvoeding

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: ENKEL

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI)
CAZ-AVI moet om de 8 uur worden toegediend als een infuus van 2 uur (CAZ-AVI-dosis en frequentie van intraveneuze toediening zijn afhankelijk van lichaamsgewicht en nierfunctie)
Geneesmiddel: Ceftazidim-avibactam
Patiënten gerandomiseerd (3:1) naar de behandeling met CAZ-AVI of cefepime
ACTIVE_COMPARATOR: Cefepime
Patiënten die gerandomiseerd zijn om cefepime te krijgen, moeten de dosis, het schema en de infusieduur krijgen zoals aanbevolen in de lokale voorschrijfinformatie of zoals voorgeschreven door de onderzoeker. De maximale dosis cefepime in een enkele infusie mag niet hoger zijn dan 2000 mg
Geneesmiddel: Cefepime
Patiënten gerandomiseerd (3:1) naar de behandeling met CAZ-AVI of cefepime

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage deelnemers met creatinineklaring (CrCl) op dag 7
Tijdsspanne: Dag 7
CrCl is een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GMFR), een index van de nierfunctie. Het is het volume bloedplasma dat door de nieren per tijdseenheid van creatinine wordt ontdaan. Percentage deelnemers met CrCl in de volgende categorieën werden gerapporteerd: <30 ml/min/1,73 m^2, >=30 tot <50 ml/min/1,73 m^2, >=50 ml/min/1,73 m^2 tot <80 ml/min/1,73 m^2, en >=80 ml/min/1,73 m^2.
Dag 7
Percentage deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Baseline tot het LFU-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Een AE was elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die het onderzoeksgeneesmiddel kreeg zonder rekening te houden met de mogelijkheid van een oorzakelijk verband. Een SAE was een AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten of die om een ​​andere reden significant werd geacht: overlijden; eerste of langdurige ziekenhuisopname van een patiënt; levensbedreigende ervaring (onmiddellijk risico op overlijden); aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; aangeboren afwijking . Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen waren gebeurtenissen tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en het bezoek aan de late follow-up (LFU) (20 tot 36 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling [IV of oraal]) die vóór de behandeling afwezig waren of die verergerden ten opzichte van de behandeling. voorbehandeling staat. AE's omvatten zowel SAE als niet-SAE.
Baseline tot het LFU-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met cefalosporineklasse-effecten en aanvullende bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Baseline tot het LFU-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met cefalosporine-klasse-effecten (gedefinieerd als bijwerking van speciaal belang (AEoSI) binnen de veiligheidsonderwerpen (ST) van overgevoeligheid/anafylaxie) en aanvullende bijwerkingen (waaronder bijwerkingen van diarree, nieraandoening, hematologische aandoening en leveraandoening relevant voor de cefalosporineklasse binnen de veiligheidsonderwerpen (ST) op basis van MedDRA 20.0) werden gerapporteerd in deze uitkomstmaat.
Baseline tot het LFU-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in pulsfrequentie aan het einde van het bezoek aan de intraveneuze behandeling (EOIV).
Tijdsspanne: Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Verandering ten opzichte van baseline in systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) aan einde van intraveneuze behandeling (EOIV) Bezoek
Tijdsspanne: Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Verandering van baseline in ademhalingsfrequentie bij einde van intraveneuze behandeling (EOIV) Bezoek
Tijdsspanne: Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamstemperatuur aan het einde van het bezoek aan de intraveneuze behandeling (EOIV).
Tijdsspanne: Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Percentage deelnemers met abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek aan het einde van de intraveneuze behandeling (EOIV)
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot dag 15)
Lichamelijk onderzoek omvatte een beoordeling van het volgende: algemeen voorkomen, huid, hoofd en nek (inclusief oren, ogen, neus en keel), lymfeklieren, schildklier, ademhalingssysteem, cardiovasculair systeem, buik, bewegingsapparaat (inclusief wervelkolom en extremiteiten), en neurologisch systeem. Deelnemers met nieuwe of verergerde abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek met betrekking tot baselinebevindingen werden gerapporteerd. Afwijkingen bij lichamelijk onderzoek waren gebaseerd op het oordeel van de geblindeerde waarnemer. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot dag 15)
Verandering van baseline in lichaamsgewicht aan einde van intraveneuze behandeling (EOIV) Bezoek
Tijdsspanne: Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Baseline, EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Percentage deelnemers met mogelijk klinisch significante afwijkingen in laboratoriumparameters
Tijdsspanne: Baseline tot het LFU-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Criteria voor mogelijk klinisch significante laboratoriumafwijkingen: hematologie (bloedplaatjes: <0,4*ondergrens van normaal [LLN], >2*bovengrens van normaal [ULN], >40% afname ten opzichte van baseline [DFB],>100% toename ten opzichte van baseline [IFB]: chemie (bicarbonaat: <0,7*LLN, >1,3*ULN, >50% DFB, >30% IFB).
Baseline tot het LFU-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met mogelijk klinisch significante afwijkingen in elektrocardiogram (ECG)-parameters
Tijdsspanne: Basislijn tot het EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
PCS-criteria voor abnormale waarde van ECG-parameters: QT-interval >=450 milliseconden (msec); 480 msec; >=500 ms; Verhoging vanaf basislijn (IFB) van >=30 msec; >=60 msec en >90 msec; Afname ten opzichte van baseline (DFB) van >=30 msec; >=60 msec en >90 msec. QT-interval met behulp van Bazett's correctie (QTcB): >=450 milliseconden (msec); 480 msec; >=500 ms; Verhoging vanaf basislijn (IFB) van >=30 msec; >=60 msec en >90 msec; DFB van >=30 msec; >=60 msec en >90 msec. QT-interval met behulp van Fridericia's correctie (QTcF): >=450 msec; 480 msec; >=500 ms; IFB van >=30 msec; >=60 msec en >90 msec; DFB van >=30 msec; >=60 msec en >90 msec. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
Basislijn tot het EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot dag 15)
Percentage deelnemers met creatinineklaring (CrCl) aan het einde van de intraveneuze behandeling (EOIV) Bezoek
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot dag 15)
CrCl is een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GMFR), een index van de nierfunctie. Het is het volume bloedplasma dat door de nieren per tijdseenheid van creatinine wordt ontdaan. Percentage deelnemers met CrCl in de volgende categorieën werden gerapporteerd: <30 ml/min/1,73 m^2, >=30 tot <50 ml/min/1,73 m^2, >=50 ml/min/1,73 m^2 tot <80 ml/min/1,73 m^2, en >=80 ml/min/1,73 m^2. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot dag 15)
Percentage deelnemers met creatinineklaring (CrCl) bij bezoek aan Test of Cure (TOC).
Tijdsspanne: TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
CrCl is een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GMFR), een index van de nierfunctie. Het is het volume bloedplasma dat door de nieren per tijdseenheid van creatinine wordt ontdaan. Percentage deelnemers met CrCl in de volgende categorieën werden gerapporteerd: <30 ml/min/1,73 m^2, >=30 tot <50 ml/min/1,73 m^2, >=50 ml/min/1,73 m^2 tot <80 ml/min/1,73 m^2, en >=80 ml/min/1,73 m^2. TOC-bezoek vond plaats binnen 8 tot 15 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel (IV of oraal).
TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Plasmaconcentraties van ceftazidim en avibactam
Tijdsspanne: 15, 30-90, 300-360 minuten na de dosis op dag 3
15, 30-90, 300-360 minuten na de dosis op dag 3
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR): Intent-to-treat (ITT) analysepopulatie
Tijdsspanne: Einde van 72 uur studiegeneesmiddelbehandeling, EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Gunstige CR werd gedefinieerd als een CR van verbetering en genezing (aan het einde van 72 uur (uur) en EOIV) en een CR van genezing (bij EOT en TOC). in die mate dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig is. Verbetering is: 1) aan het einde van de 72 uur durende behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel: verbetering maar niet genoeg om over te schakelen op orale therapie en nog steeds op het IV-onderzoeksgeneesmiddel aan het einde van de 72 uur en voldoe aan het volgende criterium: Afwezigheid van nieuwe tekenen /symptomen, en verbetering van ten minste 1 symptoom/teken (dwz koorts, pijn, gevoeligheid, verhoogde WBC's, verhoogde CRP) ten opzichte van de uitgangswaarde, en zonder verslechtering van enig symptoom/teken. 2) bij EOIV: deelnemers die overstapten op orale therapie en koorts hadden (temperatuur <= 38,0 °C) gedurende >= 24 uur; afwezigheid van nieuwe en verbetering in ten minste 1 symptoom/teken vanaf baseline en verslechtering van geen. EOT-bezoek vond plaats binnen 48 uur na voltooiing van de laatste dosis orale switchtherapie of op het moment van voortijdige stopzetting/vroegtijdige terugtrekking uit de studie (indien orale switchtherapie).
Einde van 72 uur studiegeneesmiddelbehandeling, EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR): Microbiologische ITT (Micro-ITT)-analysepopulatie
Tijdsspanne: Einde van 72 uur studiegeneesmiddelbehandeling, EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Gunstige CR werd gedefinieerd als een CR van verbetering en genezing (aan het einde van 72 uur (uur) en EOIV) en een CR van genezing (bij EOT en TOC). in die mate dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig is. Verbetering is: 1) aan het einde van de 72 uur durende behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel: verbetering maar niet genoeg om over te schakelen op orale therapie en nog steeds op het IV-onderzoeksgeneesmiddel aan het einde van de 72 uur en voldoe aan het volgende criterium: Afwezigheid van nieuwe tekenen /symptomen, en verbetering van ten minste 1 symptoom/teken (dwz koorts, pijn, gevoeligheid, verhoogde WBC's, verhoogde CRP) ten opzichte van de uitgangswaarde, en zonder verslechtering van enig symptoom/teken. 2) bij EOIV: deelnemers die overstapten op orale therapie en koorts hadden (temperatuur <= 38,0 °C) gedurende >= 24 uur; afwezigheid van nieuwe en verbetering in ten minste 1 symptoom/teken vanaf baseline en verslechtering van geen. EOT-bezoek vond plaats binnen 48 uur na voltooiing van de laatste dosis orale switchtherapie of op het moment van voortijdige stopzetting/vroegtijdige terugtrekking uit de studie (indien orale switchtherapie).
Einde van 72 uur studiegeneesmiddelbehandeling, EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR) na 72 uur behandeling: klinisch evalueerbare (CE) analyse ingesteld op 72 uur
Tijdsspanne: Einde van 72 uur studiegeneesmiddelbehandeling op dag 1
Gunstige klinische respons werd gedefinieerd als een CR van verbetering en genezing. Genezing werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute tekenen en symptomen van gecompliceerde urineweginfecties (cUTI's) of een zodanige verbetering dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig was. Klinische verbetering omvatte alle deelnemers die verbetering hadden, maar niet genoeg om over te schakelen op orale therapie en die aan het einde van 72 uur nog steeds IV-onderzoeksmedicatie gebruikten en aan het volgende criterium voldeden: afwezigheid van nieuwe tekenen en symptomen en verbetering van ten minste 1 symptoom of teken (koorts, pijn, gevoeligheid, verhoogde WBC's, verhoogde CRP) vanaf de basislijn, en zonder verergering van enig symptoom of teken.
Einde van 72 uur studiegeneesmiddelbehandeling op dag 1
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR) aan einde van intraveneuze behandeling (EOIV) Bezoek: klinisch evalueerbare (CE) analyse ingesteld op EOIV
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot dag 15)
Gunstige klinische respons werd gedefinieerd als een CR van verbetering en genezing. Genezing werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute tekenen en symptomen van gecompliceerde urineweginfecties (cUTI's) of een zodanige verbetering dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig was. Klinische verbetering omvatte alle deelnemers die waren overgeschakeld op orale therapie en voldeden aan het volgende criterium: koortsvrij (temperatuur <=38,0 °C) gedurende ten minste 24 uur, afwezigheid van nieuwe en verbetering van ten minste 1 symptoom of teken (koorts, pijn , gevoeligheid, verhoogde WBC's, verhoogde c-reactieve proteïne) vanaf de basislijn en verslechtering van geen. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.
EOIV-bezoek (op elk moment van dag 4 tot dag 15)
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR) aan het einde van de behandeling (EOT) Bezoek: klinisch evalueerbare (CE) analyse ingesteld op EOT
Tijdsspanne: EOT-bezoek (tot dag 16)
Gunstige klinische respons werd gedefinieerd als een CR-genezing. Genezing werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute tekenen en symptomen van gecompliceerde urineweginfecties (cUTI's) of een zodanige verbetering dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig was. EOT-bezoek vond plaats binnen 48 uur na voltooiing van de laatste dosis orale switch-therapie of op het moment van voortijdige stopzetting/vroegtijdige terugtrekking uit de studie (bij orale switch-therapie).
EOT-bezoek (tot dag 16)
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR) bij TOC: klinisch evalueerbare (CE) analyseset bij TOC
Tijdsspanne: TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Een gunstige klinische respons werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle acute tekenen/symptomen van cUTI's of een zodanige verbetering dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig was. Deelnemers die voldeden aan het volgende criterium: Onvolledige oplossing of verslechtering van tekenen of symptomen van cUTI of ontwikkeling van nieuwe tekenen of symptomen die alternatieve antimicrobiële therapie buiten het onderzoek vereisen of overlijden waarbij cUTI een bijdrage leverde. TOC-bezoek vond plaats binnen 8 tot 15 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel (IV of oraal).
TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met gunstige klinische respons (CR): microbiologisch evalueerbare (ME) analysepopulatie
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Gunstige CR werd gedefinieerd als een CR van verbetering en genezing (aan het einde van 72 uur (uur) en EOIV) en een CR van genezing (bij EOT en TOC). in die mate dat er geen verdere antimicrobiële therapie nodig is. Verbetering is: 1) aan het einde van de 72 uur durende behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel: verbetering maar niet genoeg om over te schakelen op orale therapie en nog steeds op het IV-onderzoeksgeneesmiddel aan het einde van de 72 uur en voldoe aan het volgende criterium: Afwezigheid van nieuwe tekenen /symptomen, en verbetering van ten minste 1 symptoom/teken (dwz koorts, pijn, gevoeligheid, verhoogde WBC's, verhoogde CRP) ten opzichte van de uitgangswaarde, en zonder verslechtering van enig symptoom/teken. 2) bij EOIV: deelnemers die overstapten op orale therapie en koorts hadden (temperatuur <= 38,0 °C) gedurende >= 24 uur; afwezigheid van nieuwe en verbetering in ten minste 1 symptoom/teken vanaf baseline en verslechtering van geen. EOT-bezoek vond plaats binnen 48 uur na voltooiing van de laatste dosis orale switchtherapie of op het moment van voortijdige stopzetting/vroegtijdige terugtrekking uit de studie (indien orale switchtherapie).
EOIV-bezoek (elk moment van dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met gunstige microbiologische respons: microbiologische intent-to-treat (Micro-ITT)-populatie
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16)
Gunstige microbiologische respons werd bereikt toen alle basispathogenen waren uitgeroeid. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. EOT-bezoek vond plaats binnen 48 uur na voltooiing van de laatste dosis orale switch-therapie of op het moment van voortijdige stopzetting/vroegtijdige terugtrekking uit de studie bij orale switch-therapie (wat plaatsvond binnen de maximale duur van de studiebehandeling van 14 dagen).
EOIV-bezoek (dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16)
Percentage deelnemers met gunstige microbiologische respons: populatie met microbiologisch evalueerbare (ME) analyse
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16)
Gunstige microbiologische respons werd bereikt toen alle basispathogenen waren uitgeroeid. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. EOT-bezoek vond plaats binnen 48 uur na voltooiing van de laatste dosis orale switch-therapie of op het moment van voortijdige stopzetting/vroegtijdige terugtrekking uit de studie bij orale switch-therapie (wat plaatsvond binnen de maximale duur van de studiebehandeling van 14 dagen).
EOIV-bezoek (dag 4 tot 15), EOT-bezoek (tot dag 16)
Percentage deelnemers met klinische terugval bij late follow-up (LFU) Bezoek: klinisch evalueerbare (CE) analyseset bij LFU
Tijdsspanne: LFU-bezoek (altijd tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Van een deelnemer werd gezegd dat hij een klinische terugval had als hij aan één van de volgende criteria voldeed: opnieuw verschijnen of verergeren van tekenen en symptomen van cUTI die verdere antimicrobiële therapie en/of operatie vereisten, of overlijden na TOC waaraan cUTI een bijdrage leverde. LFU-bezoek vond plaats binnen 20 tot 36 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (IV of oraal).
LFU-bezoek (altijd tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met klinische terugval bij late follow-up (LFU) Bezoek: microbiologisch evalueerbare (ME) analyse ingesteld op LFU
Tijdsspanne: LFU-bezoek (altijd tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Van een deelnemer werd gezegd dat hij een klinische terugval had als hij aan één van de volgende criteria voldeed: opnieuw verschijnen of verergeren van tekenen en symptomen van cUTI waarvoor verdere antimicrobiële therapie en/of operatie nodig was, of overlijden na TOC waaraan cUTI een bijdrage leverde. LFU-bezoek vond plaats binnen 20 tot 36 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (IV of oraal).
LFU-bezoek (altijd tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met opkomende infecties: microbiologische intent-to-treat (Micro-ITT)-populatie
Tijdsspanne: Basislijn tot 50 dagen
Opkomende infecties werden gecategoriseerd als superinfectie en nieuwe infecties. Superinfectie: een urinekweek identificeerde een ander pathogeen dan een basispathogeen tijdens de actieve behandeling met studietherapie, samen met verergerende tekenen en symptomen van infectie die alternatieve antimicrobiële therapie vereisten. Nieuwe infectie: een urinekweek identificeerde een ander pathogeen dan een basispathogeen op enig moment nadat de studiebehandeling was beëindigd, samen met verergerende tekenen en symptomen van infectie die alternatieve antimicrobiële therapie vereisten. Percentage deelnemers met enige (superinfecties of nieuwe infecties) van de infecties werd gemeld.
Basislijn tot 50 dagen
Percentage deelnemers met opkomende infecties: populatie met microbiologisch evalueerbare (ME) analyse
Tijdsspanne: Basislijn tot 50 dagen
Opkomende infecties werden gecategoriseerd als superinfectie en nieuwe infecties. Superinfectie: een urinekweek identificeerde een ander pathogeen dan een basispathogeen tijdens de actieve behandeling met studietherapie, samen met verergerende tekenen en symptomen van infectie die alternatieve antimicrobiële therapie vereisten. Nieuwe infectie: een urinekweek identificeerde een ander pathogeen dan een basispathogeen op enig moment nadat de studiebehandeling was beëindigd, samen met verergerende tekenen en symptomen van infectie die alternatieve antimicrobiële therapie vereisten. Percentage deelnemers met enige (superinfecties of nieuwe infecties) van de infecties werd gemeld.
Basislijn tot 50 dagen
Percentage deelnemers met gunstige gecombineerde respons: Microbiologische Intent-to-treat (Micro-ITT)-populatie
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (dag 4 t/m 15), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Gecombineerde respons was de gecombineerde beoordeling van klinische respons en microbiologische respons. Gunstige klinische respons werd gedefinieerd als een klinische respons van verbetering en genezing (bij EOIV) en een klinische respons van genezing (bij TOC). Genezing gedefinieerd als: oplossing van alle acute tekenen/symptomen van cUTI/verbetering in een zodanige mate dat geen verdere antimicrobiële therapie nodig is. Verbetering gedefinieerd als: deelnemers die overstapten op orale therapie en koorts hadden (temperatuur<=38,0°C) voor >=24 uur; afwezigheid van nieuwe en verbetering van ten minste 1 symptoom of teken (dwz koorts, pijn, gevoeligheid, verhoogde leukocyten, verhoogde CRP) ten opzichte van baseline en verslechtering van geen enkele. Gunstige microbiologische respons was de afwezigheid van het oorspronkelijke basispathogeen in het bronmonster. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. TOC-bezoek vond plaats binnen 8 tot 15 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel (IV of oraal).
EOIV-bezoek (dag 4 t/m 15), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Percentage deelnemers met gecombineerde respons: populatie met microbiologisch evalueerbare (ME) analyse
Tijdsspanne: EOIV-bezoek (dag 4 t/m 15), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)
Gecombineerde respons was de gecombineerde beoordeling van klinische respons en microbiologische respons. Gunstige klinische respons werd gedefinieerd als een klinische respons van verbetering en genezing (bij EOIV) en een klinische respons van genezing (bij TOC). Genezing gedefinieerd als: oplossing van alle acute tekenen/symptomen van cUTI/verbetering in een zodanige mate dat geen verdere antimicrobiële therapie nodig is. Verbetering gedefinieerd als: deelnemers die overstapten op orale therapie en koorts hadden (temperatuur<=38,0°C) voor >=24 uur; afwezigheid van nieuwe en verbetering van ten minste 1 symptoom of teken (dwz koorts, pijn, gevoeligheid, verhoogde leukocyten, verhoogde CRP) ten opzichte van baseline en verslechtering van geen enkele. Gunstige microbiologische respons was de afwezigheid van het oorspronkelijke basispathogeen in het bronmonster. Het EOIV-bezoek vond plaats binnen 24 uur na voltooiing van de laatste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. TOC-bezoek vond plaats binnen 8 tot 15 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel (IV of oraal).
EOIV-bezoek (dag 4 t/m 15), TOC-bezoek (tot een maximale studieduur van 50 dagen)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Pfizer

Medewerkers

PRA Health Sciences

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

24 september 2015

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

15 september 2017

Studie voltooiing (WERKELIJK)

15 september 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 juni 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

10 juli 2015

Eerst geplaatst (SCHATTING)

15 juli 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

11 juli 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 juni 2018

Laatst geverifieerd

1 juni 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • D4280C00016
  • C3591005 (ANDER: Alias Study Number)
  • 2014-003244-13 (EUDRACT_NUMBER)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren