Evaluering av sikkerhet, farmakokinetikk og effekt av ceftazidim og avibactam (CAZ-AVI) sammenlignet med cefepim hos barn fra 3 måneder til under 18 år med kompliserte urinveisinfeksjoner (cUTI)

Inklusjonskriterier:

1. Må være ≥3 kalendermåneder til <18 år. Pasienter i alderen ≥3 kalendermåneder til <1 år må være født til termin (definert som svangerskapsalder ≥37 uker).
2. Skriftlig informert samtykke fra forelder(e) eller andre juridisk akseptable representant(er), og informert samtykke fra pasienten (hvis alder passende i henhold til lokale forskrifter)

3. Hvis kvinnen og har nådd menarche, eller har nådd Tanner stadium 3 utvikling (selv om den ikke har nådd menarche) (se vedlegg E for ytterligere detaljer om Tanner staging), er pasienten autorisert til å delta i denne kliniske studien hvis følgende kriterier er møtte:

   Ved visning:

   (i) (a) Pasienten rapporterer seksuell avholdenhet de siste 3 månedene eller rapporterer bruk av minst 1 av de akseptable prevensjonsmetodene, inkludert en intrauterin enhet (med kobberbåndspiral), levonorgestrel intrauterint system (f.eks. Mirena®), eller vanlige medroxyprogesteron-injeksjoner (Depo-Provera®); eller (b) Pasienten godtar å starte seksuell avholdenhet fra tidspunktet for screening til 7 dager etter avsluttet behandling med studiemedisin; og (ii) Pasienten rådes til å unngå befruktning fra tidspunktet for screening til 7 dager etter mottak av studiemedikamentet og samtykker i å ikke forsøke graviditet fra tidspunktet for screening til 7 dager etter avsluttet behandling med studiemedisin; og (iii) Pasienten får retningslinjer angående fortsettelse av abstinens, initiering av abstinens, eller om tillatt prevensjon; og (iv) Pasienten har en negativ serum-β-humant koriongonadotropin (β-hCG)-test rett før studiestart. Siden serumtester kan gå glipp av en tidlig graviditet, bør relevant menstruasjonshistorie og seksuell historie, inkludert prevensjonsmetoder, vurderes. Merk: Hvis resultatet av serum-β-hCG-testen ikke kan oppnås før dosering av undersøkelsesproduktet, kan en pasient bli registrert på grunnlag av en negativ uringraviditetstest, selv om et serum-β-hCG-testresultat fortsatt må oppnås.

4. Pasienten har en klinisk mistenkt og/eller bakteriologisk dokumentert cUTI eller akutt pyelonefritt bedømt av etterforskeren som alvorlig og krever at pasienten legges inn på sykehus for behandling med intravenøs (IV) behandling

5. Pasienten har pyuri:

   Kohorter 1 til 3 som bestemt av en midtstrøms ren fangst eller ren urinprøve fra urinrørskateterisering med ≥10 hvite blodlegemer (WBC) per høyeffektfelt ved standardundersøkelse av urinsediment eller ≥10 WBC/mm3 i uspunnet urin Kohort 4a og 4b som bestemt av en midtstrøms ren fangst eller ren urethral kateterisering urinprøve eller urinprøve oppnådd ved bruk av urinoppsamlingsputer (eller supra-pubisk samling hvis standard prosedyre på de tildelte stedene) ≥5 WBC per høyeffektfelt ved standardundersøkelse av urinsediment eller ≥ 5 WBC/mm3 i uspunnet urin

6. Pasienten har en positiv urinkultur: 1 midtstrøms ren fangst eller ren urinrørskateterisering urinprøve tatt innen 48 timer etter randomisering som inneholder ≥105 kolonidannende enheter (CFU)/ml av et anerkjent uropatogen kjent for å være mottakelig for IV-studieterapi (CAZ) -AVI og cefepim) Merk: Hvis pasienter oppfyller alle inngangskriterier bortsett fra positiv urinkultur som skissert ovenfor, kan pasientene bli registrert før urinkulturresultater er tilgjengelige hvis resultatene er sannsynlige (basert på urinanalyse og kliniske funn) å være positive og studiemedisiner anses som passende empirisk terapi. Hvis en urinkultur fra pasienten er negativ etter 24 eller 48 timers behandling, men pasienten er i bedring, kan etterforskeren holde pasienten i behandling. Hvis urinkulturen er negativ og pasienten ikke er i bedring, vil studiebehandlingen stoppes, og pasienten vil bli fulgt for resten av studien inkludert alle sikkerhetsvurderinger til sen oppfølging (LFU).

7. Viser enten akutt pyelonefritt eller komplisert nedre UVI som definert av følgende kriterier:

   1. Kvalifiseringskriterier: Pasienter må ha minst 1 av følgende tegn/symptomer (tegn/symptomer må ha debut eller ha forverret seg innen 7 dager etter påmelding) i tillegg til pyuri:

      Dysuri (inkludert opplevd dysuri som referert av foreldre/omsorgsperson) Hastefrekvens Magesmerter Feber definert som oral temperatur >38,5°C (eller tilsvarende ved andre metoder) med eller uten pasientsymptomer på rigor, frysninger, varme Kvalme Brekninger Irritabilitet Tap av appetitt Flanke smerte

   2. Eller pasienter som anses å ha komplisert UVI som indikert av 2 av de tidligere kvalifiserende tegnene/symptomene i (a) pluss minst 1 kompliserende faktor fra følgende:

Tilbakevendende UVI (2 eller flere innen 12 måneders periode) Obstruktiv uropati som er planlagt å bli lindret kirurgisk under IV-studieterapi og før EOT Funksjonell eller anatomisk abnormitet i urogenitalkanalen, inkludert anatomiske misdannelser eller nevrogen blære Vesikoureteral refluks Bruk av intermitterende blærekateterisering eller tilstedeværelse av et inneliggende blærekateter i >48 timer før diagnosen cUTI Urogenital prosedyre (f.eks. cystoskopi eller urogenital kirurgi) innen 7 dager før studiestart

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
2. Tidligere påmelding eller randomisering i denne studien
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt (IP) i løpet av de siste 30 dagene før den første dosen av IV-studiemedikamentet eller har tidligere deltatt i den nåværende studien eller i en annen studie av CAZ-AVI (der et aktivt middel ble mottatt)
4. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor karbapenemer, cefalosporiner, penicilliner eller andre β-laktamantibiotika
5. Samtidig infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, sentralnervesysteminfeksjon som krever systemiske antibiotika i tillegg til IV-studien medikamentell behandling på tidspunktet for randomisering
6. Mottak av mer enn 24 timer med eventuell systemisk antibiotika etter dyrking og før studiemedisinsk behandling
7. Mottak av systemisk antibiotika innen 24 timer før innhenting av studiekvalifiserende urinprøve før behandling og før studiemedikamentell behandling
8. Barnet er mistenkt eller dokumentert å ha en infeksjon forårsaket av organismer som er resistente mot de profylaktiske antibiotikaene
9. Et permanent inneliggende blærekateter eller instrumentering inkludert nefrostomi eller nåværende urinkateter som ikke vil bli fjernet eller påvente av urinkateterplassering som ikke vil bli fjernet i løpet av IV studie medikamentterapiadministrasjon
10. Pasienten har mistanke om eller kjent fullstendig obstruksjon av noen del av urinveiene, perinefri abscess eller ilealløkker
11. Pasienten har hatt traumer i bekkenet eller urinveiene
12. Pasienten har gjennomgått nyretransplantasjon
13. Pasienten har en tilstand eller historie med sykdom som, etter etterforskerens mening, ville gjøre pasienten uegnet for studien (f.eks. kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre ytterligere risiko ved å administrere studieterapien til pasienten)
14. Pasienten anses usannsynlig å overleve den 6 til 8 ukers studieperioden eller ha en raskt progressiv sykdom, inkludert septisk sjokk som er assosiert med høy risiko for dødelighet
15. På tidspunktet for randomisering er pasienten kjent for å ha en cUTI forårsaket av patogener som er resistente mot de antimikrobielle stoffene som er planlagt brukt i studien

16. Tilstedeværelse av noen av følgende klinisk signifikante laboratorieavvik:

    1. Hematokrit <25 % eller hemoglobin <8 g/dL (<80 g/L, <4,9 mmol/L)
    2. Serumalaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >3×den aldersspesifikke øvre normalgrense (ULN), eller total bilirubin >2×ULN (unntatt kjent Gilberts sykdom) For a) til b): med mindre disse verdier er akutte og direkte relatert til den infeksjonsprosessen som behandles.

17. Kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m2 beregnet ved hjelp av barnets målte høyde (lengde) og serumkreatinin innenfor den oppdaterte Schwartz-formelen (Schwartz et al 2009):

    CrCl (ml/min/1,73m2)=0,413×høyde (lengde) (cm)/serumkreatinin (mg/dL)

18. Anfallshistorie, unntatt veldokumenterte feberkramper i barndommen
19. Hvis kvinne, for tiden gravid eller ammer