Evaluación de la seguridad, farmacocinética y eficacia de ceftazidima y avibactam (CAZ-AVI) en comparación con cefepima en niños de 3 meses a menos de 18 años con infecciones urinarias complicadas (cUTI)

Criterios de inclusión:

1. Debe tener ≥3 meses calendario a <18 años de edad. Los pacientes de ≥3 meses calendario a <1 año deben haber nacido a término (definido como edad gestacional ≥37 semanas).
2. Consentimiento informado por escrito de los padres u otros representantes legalmente aceptables y asentimiento informado del paciente (si la edad es apropiada de acuerdo con las reglamentaciones locales)

3. Si es mujer y ha alcanzado la menarquia, o ha alcanzado el estadio 3 de desarrollo de Tanner (incluso si no ha alcanzado la menarquia) (consulte el Apéndice E para obtener más detalles sobre la estadificación de Tanner), el paciente está autorizado a participar en este estudio clínico si se cumplen los siguientes criterios reunió:

   En la proyección:

   (i) (a) El paciente informa abstinencia sexual durante los 3 meses anteriores o informa el uso de al menos 1 de los métodos anticonceptivos aceptables, incluido un dispositivo intrauterino (con bobina con banda de cobre), sistema intrauterino de levonorgestrel (p. ej., Mirena®), o inyecciones regulares de medroxiprogesterona (Depo-Provera®); o (b) el paciente acepta iniciar la abstinencia sexual desde el momento de la selección hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con el fármaco del estudio; y (ii) se aconseja a la paciente que evite la concepción desde el momento de la selección hasta 7 días después de recibir el fármaco del estudio y acepta no intentar quedar embarazada desde el momento de la selección hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con el fármaco del estudio; y (iii) al paciente se le brindan pautas sobre la continuación de la abstinencia, el inicio de la abstinencia o sobre la anticoncepción permitida; y (iv) el paciente tiene una prueba de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero negativa justo antes del ingreso al estudio. Dado que las pruebas de suero pueden pasar por alto un embarazo temprano, se deben considerar los antecedentes menstruales y sexuales relevantes, incluidos los métodos anticonceptivos. Nota: si no se puede obtener el resultado de la prueba de β-hCG en suero antes de administrar la dosis del producto en investigación, se puede inscribir a una paciente sobre la base de una prueba de embarazo en orina negativa, aunque aún se debe obtener un resultado de la prueba de β-hCG en suero.

4. El paciente tiene una cUTI clínicamente sospechosa y/o documentada bacteriológicamente o una pielonefritis aguda que el investigador considera grave y requiere que el paciente sea hospitalizado para recibir tratamiento con terapia intravenosa (IV).

5. El paciente tiene piuria:

   Cohortes 1 a 3 según lo determinado por un espécimen de orina de cateterismo uretral o captura limpia de medio chorro con ≥10 glóbulos blancos (WBC) por campo de gran aumento en el examen estándar del sedimento de orina o ≥10 WBC/mm3 en orina no centrifugada Cohorte 4a y 4b como determinado por una muestra de orina de captura limpia de medio chorro o cateterismo uretral limpio o una muestra de orina obtenida usando almohadillas de recolección de orina (o recolección suprapúbica si es un procedimiento estándar en los sitios asignados) ≥5 glóbulos blancos por campo de alta potencia en el examen estándar de sedimento de orina o 5 glóbulos blancos/mm3 en orina sin centrifugar

6. El paciente tiene un urocultivo positivo: 1 espécimen de orina de cateterismo uretral o muestra de orina limpia tomada en el medio del chorro tomada dentro de las 48 horas posteriores a la aleatorización que contiene ≥105 unidades formadoras de colonias (CFU)/mL de un uropatógeno reconocido que se sabe que es susceptible a la terapia de estudio IV (CAZ -AVI y cefepima) Nota: Si los pacientes cumplen con todos los criterios de ingreso, excepto el urocultivo positivo como se describe anteriormente, los pacientes pueden inscribirse antes de que los resultados del urocultivo estén disponibles si es probable que los resultados (según el análisis de orina y los hallazgos clínicos) sean positivos. y los fármacos del estudio se consideran terapia empírica adecuada. Si el cultivo de orina de un paciente es negativo después de 24 o 48 horas de tratamiento pero el paciente está mejorando, el investigador puede mantener al paciente en tratamiento. Si el urocultivo es negativo y el paciente no mejora, se interrumpirá el tratamiento del estudio y se realizará un seguimiento del paciente durante el resto del estudio, incluidas todas las evaluaciones de seguridad hasta el seguimiento tardío (LFU).

7. Demuestra pielonefritis aguda o UTI inferior complicada según lo definido por los siguientes criterios:

   1. Criterios de calificación: los pacientes deben tener al menos 1 de los siguientes signos/síntomas (los signos/síntomas deben haber comenzado o empeorado dentro de los 7 días posteriores a la inscripción) además de piuria:

      Disuria (incluida la disuria percibida referida por el padre/cuidador) Urgencia Frecuencia Dolor abdominal Fiebre definida como temperatura oral >38,5 °C (o equivalente por otros métodos) con o sin síntomas del paciente de rigidez, escalofríos, calor Náuseas Vómitos Irritabilidad Pérdida de apetito Flanco dolor

   2. O pacientes que se considera que tienen UTI complicada según lo indicado por 2 de los signos/síntomas de calificación anteriores en (a) más al menos 1 factor de complicación de los siguientes:

UTI recurrente (2 o más dentro de un período de 12 meses) Uropatía obstructiva que está programada para aliviarse quirúrgicamente durante la terapia de estudio IV y antes del EOT Anomalía funcional o anatómica del tracto urogenital, incluidas malformaciones anatómicas o vejiga neurogénica Reflujo vesicoureteral Uso de cateterismo vesical intermitente o presencia de una sonda vesical permanente durante >48 horas antes del diagnóstico de ITUc Procedimiento urogenital (p. ej., cistoscopia o cirugía urogenital) dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
2. Inscripción previa o asignación al azar en el presente estudio
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación (IP) durante los últimos 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio IV o haber participado previamente en el estudio actual o en otro estudio de CAZ-AVI (en el que se recibió un agente activo)
4. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos betalactámicos
5. Infección concurrente, que incluye, entre otras, infección del sistema nervioso central que requiere antibióticos sistémicos además de la terapia con el fármaco del estudio IV en el momento de la aleatorización
6. Recepción de más de 24 horas de cualquier antibiótico sistémico después del cultivo y antes de la terapia con medicamentos del estudio
7. Recepción de antibióticos sistémicos dentro de las 24 horas anteriores a la obtención de la muestra de orina inicial previa al tratamiento que califique para el estudio y antes de la terapia con medicamentos del estudio
8. Se sospecha o está documentado que el niño tiene una infección causada por organismos resistentes a los antibióticos profilácticos.
9. Una sonda vesical permanente permanente o instrumentación, incluida la nefrostomía o la sonda urinaria actual, que no se retirará o la anticipación de la colocación de la sonda urinaria que no se retirará durante el transcurso de la administración de la terapia con el fármaco del estudio por vía intravenosa.
10. El paciente tiene obstrucción completa sospechada o conocida de cualquier porción del tracto urinario, absceso perirrenal o asas ileales
11. El paciente ha tenido un traumatismo en la pelvis o el tracto urinario.
12. El paciente ha sido sometido a un trasplante renal.
13. El paciente tiene una afección o antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, lo haría inadecuado para el estudio (p. ej., puede confundir los resultados del estudio o presentar un riesgo adicional al administrar la terapia del estudio al paciente)
14. Se considera que es poco probable que el paciente sobreviva al período de estudio de 6 a 8 semanas o que tenga una enfermedad rápidamente progresiva, incluido el shock séptico que se asocia con un alto riesgo de mortalidad.
15. En el momento de la aleatorización, se sabe que el paciente tiene una ITUc causada por patógenos resistentes a los antimicrobianos que se planea utilizar en el estudio

16. Presencia de cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio clínicamente significativas:

    1. Hematocrito <25 % o hemoglobina <8 g/dl (<80 g/l, <4,9 mmol/l)
    2. Alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior normal específico para la edad (ULN), o bilirrubina total > 2 × LSN (excepto la enfermedad de Gilbert conocida) Para a) a b): a menos que estos los valores son agudos y están directamente relacionados con el proceso infeccioso que se está tratando.

17. Depuración de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 calculado utilizando la altura (longitud) medida del niño y la creatinina sérica dentro de la fórmula actualizada de Schwartz "al lado de la cama" (Schwartz et al 2009):

    CrCl (mL/min/1.73m2)=0.413×altura (longitud) (cm)/creatinina sérica (mg/dL)

18. Historial de convulsiones, excluyendo convulsiones febriles bien documentadas de la niñez
19. Si es mujer, actualmente embarazada o amamantando