Valutazione della sicurezza, farmacocinetica ed efficacia di ceftazidima e avibactam (CAZ-AVI) rispetto a cefepime nei bambini di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni con infezioni complicate delle vie urinarie (cUTI)

Criterio di inclusione:

1. Deve avere un'età compresa tra ≥3 mesi di calendario e <18 anni. I pazienti di età compresa tra ≥3 mesi di calendario e <1 anno devono essere nati a termine (definiti come età gestazionale ≥37 settimane).
2. Consenso informato scritto del/dei genitore/i o altro/i rappresentante/i legalmente riconosciuto/i e assenso informato del paziente (se l'età è appropriata in base alle normative locali)

3. Se femmina e ha raggiunto il menarca, o ha raggiunto lo stadio di sviluppo di Tanner 3 (anche se non ha raggiunto il menarca) (fare riferimento all'Appendice E per ulteriori dettagli sulla stadiazione di Tanner), la paziente è autorizzata a partecipare a questo studio clinico se i seguenti criteri sono incontrato:

   Alla proiezione:

   (i) (a) Il paziente riporta l'astinenza sessuale nei 3 mesi precedenti o riferisce l'uso di almeno 1 dei metodi contraccettivi accettabili, tra cui un dispositivo intrauterino (con spirale con banda di rame), un sistema intrauterino di levonorgestrel (ad es. Mirena®), o iniezioni regolari di medrossiprogesterone (Depo-Provera®); o (b) il paziente accetta di iniziare l'astinenza sessuale dal momento dello screening fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; e (ii) Si consiglia alla paziente di evitare il concepimento dal momento dello screening fino a 7 giorni dopo aver ricevuto il farmaco oggetto dello studio e si impegna a non tentare una gravidanza dal momento dello screening fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; e (iii) al paziente vengano fornite linee guida in merito alla prosecuzione dell'astinenza, all'inizio dell'astinenza o alla contraccezione consentita; e (iv) Il paziente presenta un test sierico negativo per la β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) appena prima dell'ingresso nello studio. Poiché i test sierici possono non rilevare una gravidanza precoce, devono essere presi in considerazione l'anamnesi mestruale e l'anamnesi sessuale pertinenti, compresi i metodi contraccettivi. Nota: se non è possibile ottenere il risultato del test della β-hCG sierica prima della somministrazione del prodotto sperimentale, una paziente può essere arruolata sulla base di un test di gravidanza sulle urine negativo, sebbene sia comunque necessario ottenere un risultato del test della β-hCG sierica.

4. Il paziente ha una cUTI clinicamente sospetta e/o documentata batteriologicamente o una pielonefrite acuta giudicata grave dallo sperimentatore e richiede il ricovero in ospedale del paziente per il trattamento con terapia endovenosa (IV)

5. Il paziente ha piuria:

   Coorti da 1 a 3, come determinato da un campione di urina da cateterismo uretrale pulito o da cateterismo pulito con ≥10 globuli bianchi (WBC) per campo ad alta potenza all'esame standard del sedimento urinario o ≥10 WBC/mm3 nell'urina non centrifugata Coorte 4a e 4b come determinato mediante prelievo pulito midstream o campione di urina da cateterismo uretrale pulito o campione di urina ottenuto utilizzando tamponi di raccolta delle urine (o raccolta sovrapubica se procedura standard nei siti assegnati) ≥5 globuli bianchi per campo ad alta potenza all'esame standard del sedimento urinario o ≥ 5 GB/mm3 nelle urine non centrifugate

6. Paziente con urinocoltura positiva: 1 campione di urina midstream clean catch o clean cateterization uretral prelevato entro 48 ore dalla randomizzazione contenente ≥105 unità formanti colonia (CFU)/mL di un uropatogeno riconosciuto noto per essere suscettibile alla terapia dello studio IV (CAZ -AVI e cefepime) Nota: se i pazienti soddisfano tutti i criteri di ammissione ad eccezione dell'urinocoltura positiva come descritto sopra, i pazienti possono essere arruolati prima che siano disponibili i risultati dell'urinocoltura se è probabile che i risultati (sulla base dell'analisi delle urine e dei risultati clinici) siano positivi e i farmaci in studio sono considerati una terapia empirica appropriata. Se l'urinocoltura di un paziente è negativa dopo 24 o 48 ore di trattamento ma il paziente sta migliorando, lo sperimentatore può mantenere il paziente in trattamento. Se l'urinocoltura è negativa e il paziente non migliora, il trattamento in studio verrà interrotto e il paziente verrà seguito per il resto dello studio, comprese tutte le valutazioni di sicurezza fino al follow-up tardivo (LFU).

7. Dimostra una pielonefrite acuta o una IVU inferiore complicata come definita dai seguenti criteri:

   1. Criteri di qualificazione: i pazienti devono presentare almeno 1 dei seguenti segni/sintomi (i segni/sintomi devono insorgere o essere peggiorati entro 7 giorni dall'arruolamento) oltre alla piuria:

      Disuria (compresa la disuria percepita riferita dal genitore/tutore) Urgenza Frequenza Dolore addominale Febbre definita come temperatura orale >38,5°C (o equivalente con altri metodi) con o senza sintomi del paziente di rigidità, brividi, calore Nausea Vomito Irritabilità Perdita di appetito Fianco Dolore

   2. Oppure pazienti considerati affetti da UTI complicate come indicato da 2 dei precedenti segni/sintomi qualificanti in (a) più almeno 1 fattore complicante tra i seguenti:

UTI ricorrenti (2 o più entro un periodo di 12 mesi) Uropatia ostruttiva che deve essere risolta chirurgicamente durante la terapia dello studio EV e prima dell'EOT Anomalia funzionale o anatomica del tratto urogenitale, incluse malformazioni anatomiche o vescica neurogena Reflusso vescico-ureterale Uso di cateterizzazione vescicale intermittente o presenza di un catetere vescicale a permanenza per >48 ore prima della diagnosi di cUTI Procedura urogenitale (p. es., cistoscopia o chirurgia urogenitale) nei 7 giorni precedenti l'ingresso nello studio

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale (IP) negli ultimi 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per via endovenosa o partecipazione precedente allo studio in corso o a un altro studio su CAZ-AVI (in cui è stato ricevuto un agente attivo)
4. Storia di reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, cefalosporine, penicilline o altri antibiotici beta-lattamici
5. Infezione concomitante, inclusa, ma non limitata a, infezione del sistema nervoso centrale che richiede antibiotici sistemici in aggiunta alla terapia farmacologica dello studio IV al momento della randomizzazione
6. Ricezione di più di 24 ore di qualsiasi antibiotico sistemico dopo la coltura e prima della terapia farmacologica in studio
7. Ricezione di antibiotici sistemici entro 24 ore prima di ottenere il campione di urina al basale pre-trattamento qualificante per lo studio e prima della terapia farmacologica dello studio
8. Si sospetta o si documenta che il bambino abbia un'infezione causata da microrganismi resistenti agli antibiotici profilattici
9. Un catetere vescicale a permanenza permanente o una strumentazione inclusa la nefrostomia o un catetere urinario corrente che non verrà rimosso o l'anticipazione del posizionamento del catetere urinario che non verrà rimosso durante il corso della somministrazione della terapia farmacologica dello studio IV
10. Paziente con sospetta o nota ostruzione completa di qualsiasi parte del tratto urinario, ascesso perirenale o anse ileali
11. Il paziente ha avuto un trauma al bacino o alle vie urinarie
12. Il paziente è stato sottoposto a trapianto renale
13. Il paziente ha una condizione o una storia di qualsiasi malattia che, a parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto allo studio (ad esempio, può confondere i risultati dello studio o comportare un rischio aggiuntivo nella somministrazione della terapia in studio al paziente)
14. Si ritiene improbabile che il paziente sopravviva al periodo di studio da 6 a 8 settimane o abbia una malattia rapidamente progressiva, incluso lo shock settico associato ad un alto rischio di mortalità
15. Al momento della randomizzazione, il paziente è noto per avere una cUTI causata da agenti patogeni resistenti agli antimicrobici previsti per essere utilizzati nello studio

16. Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio clinicamente significative:

    1. Ematocrito <25% o emoglobina <8 g/dL (<80 g/L, <4,9 mmol/L)
    2. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) sierica >3 volte il limite superiore della norma (ULN) specifico per l'età o bilirubina totale >2 volte l'ULN (ad eccezione della malattia di Gilbert nota) Per da a) a b): a meno che questi i valori sono acuti e direttamente correlati al processo infettivo trattato.

17. Clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m2 calcolati utilizzando l'altezza misurata (lunghezza) e la creatinina sierica del bambino all'interno della formula Schwartz "al letto" aggiornata (Schwartz et al 2009):

    CrCl (mL/min/1.73m2)=0.413×altezza (lunghezza) (cm)/creatinina sierica (mg/dL)

18. Storia di convulsioni, escluse convulsioni febbrili ben documentate dell'infanzia
19. Se femmina, attualmente incinta o che allatta