Hodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a účinnosti ceftazidimu a avibaktamu (CAZ-AVI) ve srovnání s cefepimem u dětí ve věku od 3 měsíců do méně než 18 let s komplikovanými infekcemi močových cest (CUTI)

Kritéria pro zařazení:

1. Musí být ve věku ≥3 kalendářní měsíce až <18 let. Pacientky ve věku ≥3 kalendářní měsíce až <1 rok se musí narodit v termínu (definovaném jako gestační věk ≥37 týdnů).
2. Písemný informovaný souhlas rodiče (rodičů) nebo jiného právně přijatelného zástupce (zástupců) a informovaný souhlas pacienta (pokud je to vhodné pro věk podle místních předpisů)

3. Pokud je žena a dosáhla menarche nebo dosáhla vývoje Tannerova stádia 3 (i když ještě nedosáhla menarché) (další podrobnosti o Tannerově stádiu viz Příloha E), je pacient oprávněn zúčastnit se této klinické studie, pokud jsou splněna následující kritéria se setkal:

   Při promítání:

   (i) (a) Pacientka uvádí sexuální abstinenci za předchozí 3 měsíce nebo uvádí použití alespoň 1 z přijatelných metod antikoncepce, včetně nitroděložního tělíska (s měděnou spirálkou), nitroděložního systému levonorgestrelu (např. Mirena®), nebo pravidelné injekce medroxyprogesteronu (Depo-Provera®); nebo (b) pacient souhlasí se zahájením sexuální abstinence od doby screeningu do 7 dnů po ukončení léčby studovaným lékem; a (ii) pacientce se doporučuje, aby se vyhnula početí od doby screeningu do 7 dnů po obdržení studovaného léčiva a souhlasí s tím, že se nepokusí otěhotnět od doby screeningu do 7 dnů po ukončení léčby studovaným léčivem; a (iii) pacientovi jsou poskytnuty pokyny týkající se pokračování v abstinenci, zahájení abstinence nebo povolené antikoncepce; a (iv) Pacient má negativní sérový test na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) těsně před vstupem do studie. Vzhledem k tomu, že testy séra mohou vynechat časné těhotenství, je třeba vzít v úvahu příslušnou menstruační a sexuální anamnézu, včetně metod antikoncepce. Poznámka: Pokud nelze získat výsledek sérového β-hCG testu před dávkováním hodnoceného přípravku, může být pacientka zapsána na základě negativního těhotenského testu z moči, i když musí být ještě získán výsledek sérového β-hCG testu.

4. Pacient má klinicky suspektní a/nebo bakteriologicky zdokumentovanou cUTI nebo akutní pyelonefritidu, kterou zkoušející považoval za závažnou a vyžaduje, aby byl pacient hospitalizován kvůli léčbě intravenózní (IV) terapií

5. Pacient má pyurii:

   Kohorty 1 až 3, jak je stanoveno ze středního proudu čistého záchytu nebo čistého vzorku moči z uretrální katetrizace s ≥ 10 bílými krvinkami (WBC) na vysoce výkonné pole při standardním vyšetření močového sedimentu nebo ≥ 10 WBC/mm3 v neodstředěné moči Kohorta 4a a 4b jako stanoveno čistým záchytem nebo čistým uretrálním katetrizačním vzorkem moči nebo vzorkem moči získaným pomocí podložek pro odběr moči (nebo suprapubickým odběrem, pokud je standardní postup na přidělených místech) ≥5 WBC na pole s vysokým výkonem při standardním vyšetření močového sedimentu nebo ≥ 5 WBC/mm3 v neodstředěné moči

6. Pacient má pozitivní kultivaci moči: 1 střední proud čistého záchytu nebo čistého uretrálního katetrizačního vzorku moči odebraného do 48 hodin od randomizace obsahující ≥105 kolonie tvořících jednotek (CFU)/ml uznávaného uropatogenu, o kterém je známo, že je citlivý na IV studijní terapii (CAZ -AVI a cefepim) Poznámka: Pokud pacienti splňují všechna vstupní kritéria kromě pozitivní kultivace moči, jak je uvedeno výše, mohou být pacienti zařazeni před tím, než budou k dispozici výsledky kultivace moči, pokud je pravděpodobné (na základě analýzy moči a klinických nálezů), že budou pozitivní. a studované léky jsou považovány za vhodnou empirickou terapii. Pokud je kultivace moči pacienta po 24 nebo 48 hodinách léčby negativní, ale pacient se zlepšuje, může zkoušející nechat pacienta v léčbě. Pokud je kultivace moči negativní a pacient se nezlepšuje, studijní léčba bude zastavena a pacient bude sledován po zbytek studie, včetně všech hodnocení bezpečnosti až do pozdního sledování (LFU).

7. Prokazuje buď akutní pyelonefritidu nebo komplikovanou dolní UTI, jak je definováno podle následujících kritérií:

   1. Kvalifikační kritéria: pacienti musí mít kromě pyurie alespoň 1 z následujících příznaků/příznaků (známky/příznaky se musí objevit nebo se zhoršit do 7 dnů od zařazení do studie):

      Dysurie (včetně vnímané dysurie, jak ji uvádí rodič/pečovatel) Naléhavost Frekvence Bolesti břicha Horečka definovaná jako orální teplota > 38,5 °C (nebo ekvivalentní jinými metodami) s pacientskými příznaky ztuhlosti, zimnice, tepla nebo bez nich Nauzea Zvracení Podrážděnost Ztráta chuti k jídlu Slabý bolest

   2. Nebo pacienti, u nichž se předpokládá, že mají komplikovanou UTI, jak je naznačeno 2 z předchozích kvalifikačních příznaků/symptomů v (a) plus alespoň 1 komplikující faktor z následujícího:

Recidivující infekce močových cest (2 nebo více v průběhu 12 měsíců) Obstrukční uropatie, u níž je plánováno chirurgické zmírnění během IV studijní terapie a před EOT Funkční nebo anatomická abnormalita urogenitálního traktu, včetně anatomických malformací nebo neurogenního močového měchýře Vezikoureterální reflux Použití intermitentní katetrizace močového měchýře nebo přítomnost zavedeného katetru močového měchýře po dobu > 48 hodin před diagnózou cUTI urogenitálního výkonu (např. cystoskopie nebo urogenitální chirurgie) během 7 dnů před vstupem do studie

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
2. Předchozí zařazení nebo randomizace v této studii
3. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem (IP) během posledních 30 dnů před první dávkou IV hodnoceného léku nebo se již dříve účastnili aktuální studie nebo jiné studie CAZ-AVI (ve které byla podána účinná látka)
4. Anamnéza reakcí přecitlivělosti na karbapenemy, cefalosporiny, peniciliny nebo jiná β-laktamová antibiotika
5. Souběžná infekce, včetně mimo jiné infekce centrálního nervového systému vyžadující systémová antibiotika navíc k IV studované lékové terapii v době randomizace
6. Příjem jakýchkoliv systémových antibiotik po více než 24 hodinách po kultivaci a před studijní medikamentózní terapií
7. Příjem systémových antibiotik do 24 hodin před získáním studie kvalifikující základní vzorek moči před léčbou a před studovanou lékovou terapií
8. U dítěte je podezření nebo je zdokumentováno, že má infekci způsobenou organismy rezistentními na profylaktická antibiotika
9. Trvale zavedený katétr do močového měchýře nebo nástroje včetně nefrostomie nebo současného močového katétru, který nebude odstraněn, nebo předvídání umístění močového katétru, který nebude odstraněn během podávání IV studijní medikamentózní terapie
10. Pacient má podezření nebo známou úplnou obstrukci jakékoli části močového traktu, perinefrický absces nebo ileální kličky
11. Pacient utrpěl poranění pánve nebo močových cest
12. Pacient podstoupil transplantaci ledviny
13. Pacient má onemocnění nebo v anamnéze jakékoli onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího učinilo pacienta nevhodným pro studii (např. může zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studijní terapie pacientovi)
14. Pacient se považuje za nepravděpodobné, že by přežil 6 až 8 týdenní období studie nebo měl rychle progredující onemocnění, včetně septického šoku, který je spojen s vysokým rizikem úmrtnosti
15. V době randomizace je známo, že pacient má cUTI způsobenou patogeny odolnými vůči antimikrobiálním látkám, které se plánují použít ve studii

16. Přítomnost některé z následujících klinicky významných laboratorních abnormalit:

    1. Hematokrit <25 % nebo hemoglobin <8 g/dl (<80 g/l, <4,9 mmol/l)
    2. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 3× věkově specifická horní hranice normy (ULN), nebo celkový bilirubin > 2× ULN (kromě známé Gilbertovy choroby) Pro a) až b): pokud tyto hodnoty jsou akutní a přímo souvisí s léčeným infekčním procesem.

17. Clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí naměřené výšky (délky) dítěte a sérového kreatininu v rámci aktualizovaného Schwartzova vzorce „u lůžka“ (Schwartz et al 2009):

    CrCl (ml/min/1,73 m2) = 0,413 × výška (délka) (cm)/sérový kreatinin (mg/dl)

18. Anamnéza křečí, s výjimkou dobře zdokumentovaných febrilních křečí v dětství
19. Pokud je žena, v současné době je těhotná nebo kojí