Wekelijkse hoge dosis Carfilzomib plus cyclofosfamide en dexamethason bij de behandeling van recidiverend multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Recidiverend symptomatisch multipel myeloom volgens de criteria van de International Myeloma Working Group [Palumbo 2009].

• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende zaken (beoordeeld binnen 21 dagen vóór registratie):

  • Serum M-eiwit ≥ 5 g/l (0,5 g/dl)
  • Urine Bence-Jones-eiwit ≥ 200 mg/24 uur
  • Betrokken serumvrije lichte keten (FLC)-meting ≥ 100 mg/l (10 mg/dl), op voorwaarde dat de serum-FLC-ratio abnormaal is (abnormaal als de FLC-ratio <0,26 of >1,65 is)
  • Biopsie bewezen plasmacytoom
  • Voor IgA-patiënten bij wie de ziekte alleen betrouwbaar kan worden gemeten met serumkwantitatief immunoglobuline (qIgA) ≥ 750 mg/dl (0,75 g/dl)
• Voorafgaande behandeling met ten minste één, maar niet meer dan drie, regimes voor multipel myeloom
• Gedocumenteerde terugval of progressieve ziekte op of na welk regime dan ook (proefpersonen die ongevoelig zijn voor de meest recente therapielijn komen in aanmerking, behalve degenen die ongevoelig zijn voor bortezomib en cyclofosfamide, zoals beschreven in uitsluitingscriteria 1.
• Een respons bereikt op ten minste één eerder regime (gedefinieerd als een afname van ≥ 25% in M-eiwit)
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.
• Laboratoriumvereisten (moet binnen 21 dagen na registratie worden gedaan):

• Hematologie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (80 g/l) (proefpersonen kunnen transfusies met rode bloedcellen (RBC) krijgen in overeenstemming met de institutionele richtlijnen)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 10^9/l, onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies gedurende 7 dagen. (≥ 30 × 10^9/l als de betrokkenheid van myeloom in het beenmerg ≥ 50%) is

• Biochemie:

  • ALT ≤ 3,5 x UNL
  • Serum direct bilirubine ≤ 2 mg/dl (34 μmol/l) (alleen vereist als totaal bilirubine ≥ 2 mg/dl (34 μmol/l)
  • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/minuut (formule van Crockcroft en Gault) en niet bij dialyse.
• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en wettelijke vereisten. Elke patiënt moet vóór deelname aan het onderzoek een toestemmingsformulier ondertekenen, waaruit blijkt dat hij of zij bereid is deel te nemen.
• Patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd.
• In overeenstemming met het CRO-beleid moet de protocolbehandeling binnen 2 werkdagen na patiëntregistratie beginnen.
• Vrouwen/mannen die zwanger kunnen worden, moeten ermee hebben ingestemd een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Refractair voor therapie met proteasoomremmers (bortezomib, ixazomib, enz.) Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als het niet reageren op de proteasoomremmer, de initiële respons gevolgd door progressie tijdens behandeling met een proteasoomremmer, of een terugval binnen 60 dagen na het stoppen van de behandeling met proteasoomremmers.
• Eerdere behandeling met carfilzomib.
• POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
• Waldenström's macroglobulinemie of IgM-myeloom
• Huidige of eerdere plasmacelleukemie gedefinieerd als (> 2,0 × 10^9/L circulerende plasmacellen volgens standaarddifferentiaal)
• Chemotherapie of onderzoeksmiddel binnen 3 weken voorafgaand aan registratie of antilichaamtherapie binnen 6 weken voorafgaand aan registratie
• Radiotherapie op meerdere locaties binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie; gelokaliseerde radiotherapie op één plaats binnen 7 dagen vóór registratie
• Plasmaferese binnen 14 dagen na registratie.
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Grote operatie binnen 21 dagen vóór registratie.
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie.
• Gelijktijdige amyloïdose
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Actieve hepatitis B- of C-infectie.
• Myocardinfarct binnen 4 maanden vóór registratie, NYHA klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van ernstige coronaire hartziekte, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, ‘sick-sinussyndroom’ of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of graad 3 geleidingssysteemafwijkingen, tenzij de proefpersoon heeft een pacemaker.
• Ongecontroleerde hypertensie of ongecontroleerde diabetes binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• Andere maligniteiten, waaronder MDS, in de afgelopen drie jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker of schildklierkanker; carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst; prostaatkanker met een Gleason-score van 6 of minder met stabiele prostaatspecifieke antigeenniveaus; of kanker waarvan wordt aangenomen dat deze genezen is door chirurgische resectie of waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze de overleving beïnvloedt tijdens de duur van het onderzoek, zoals gelokaliseerd transitioneel celcarcinoom van de blaas of goedaardige tumoren van de bijnier of pancreas.
• Significante neuropathie (≥ graad 3, of graad 2 met pijn) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• Bekende voorgeschiedenis van allergie voor Captisol® (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen).
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheidsantivirale geneesmiddelen, of intolerantie voor hydratatie als gevolg van reeds bestaande long- of hartstoornissen.
• Aanhoudende graft-versus-host-ziekte.
• Proefpersonen met pleurale effusies die thoracentese vereisen of ascites waarvoor paracentese nodig is binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Elke andere klinisch significante medische ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven, kan verstoren.