Cetuximab en Savolitinib Behandeling van Ras Wild-Type colorectale kanker

Inclusiecriteria, deel 1:

1. Progressief gemetastaseerd of inoperabel CRC of SCCHN.
2. Voorafgaande therapie met cetuximab of panitumumab. Cetuximab en panitumumab hadden alleen of in combinatie met andere middelen kunnen worden gebruikt.
3. Als patiënten in het verleden met cetuximab zijn behandeld, moeten ze volledige doses cetuximab hebben kunnen verdragen zonder dosisaanpassingen voor toxiciteit.
4. ECOG-prestatiestatus 0-2.
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

6. Patiënt met adequate orgaanfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/L
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bij levermetastasen)
   • GGT < 3 x ULN (< 5 x ULN in geval van leverbetrokkenheid)
   • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Albumine ≥ 3 g/dL
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN (formule van Cockcroft en Gault)
7. Adequate anticonceptie indien van toepassing.
8. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen naar de mening van de onderzoeker.
9. Patiënt in staat en bereid om te voldoen aan de onderzoeksprocedures volgens het protocol, inclusief de biopsie op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
10. Patiënt kan het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tijdens het screeningsbezoek voorafgaand aan protocolspecifieke procedures begrijpen en ondertekenen en dateren.

Inclusiecriteria, deel 2:

1. Histologisch bevestigde darmkanker stadium IV (AJCC 7e editie) die is gevorderd na ten minste één regel standaardtherapie.
2. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST-criteria op beeldvormingsonderzoeken op het moment van deelname aan het onderzoek.
3. Eerdere behandeling met cetuximab of panitumumab-bevattend regime en ziekteprogressie binnen 3 maanden na de laatste dosis cetuximab of panitumumab. Anti-EGFR-antilichamen hadden alleen of in combinatie met andere middelen kunnen worden gebruikt.
4. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling in dit onderzoek geen andere op de ziekte gerichte behandelingen ondergaan.
5. Afwezigheid van K-Ras- of N-Ras-mutaties met behulp van uitgebreide Ras-profilering.
6. ECOG-prestatiestatus 0-2.
7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
8. Patiënt in staat om voldoende orale voeding van ≥ 1500 calorieën per dag te krijgen en vrij van significante misselijkheid en braken

9. Patiënt met adequate orgaanfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • Bloedplaatjes (PTL) ≥ 100 x 109/L
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bij levermetastasen)
   • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Albumine ≥ 3 g/dL
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN (formule van Cockcroft en Gault)
10. Adequate anticonceptie indien van toepassing.
11. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen naar de mening van de onderzoeker.
12. Patiënt in staat en bereid om te voldoen aan de onderzoeksprocedures volgens het protocol, inclusief een tumorbiopsie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling.
13. Patiënt kan het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen en is bereid dit te ondertekenen en te dateren tijdens het screeningsbezoek voorafgaand aan eventuele protocolspecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria (delen 1 en 2):

1. Eerdere behandeling met MET-remmer of anti-MET-antilichaam (bijv. foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab).
2. Patiënten met eerdere overgevoeligheid voor cetuximab (graad 2 of hoger, tenzij onder controle gebracht tot < graad 2 met profylactische maatregelen bij volgende blootstellingen).
3. Actieve dermatologische aandoening die behandeling vereist met geassocieerde graad 2 of hogere huidtoxiciteit. Dermatologische aandoening onder controle met behandeling met maximaal graad 1 huidtoxiciteit zal worden toegelaten tot studie-inschrijving.
4. Symptomatische hersenmetastasen die behandeling vereisen.
5. Andere actieve maligniteiten in de afgelopen 3 jaar (behalve niet-melanome huidkanker of een niet-invasieve/in situ kanker).
6. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
7. Aanhoudende toxiciteiten CTCAE graad 2 of hoger, met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
8. Zwangerschap of borstvoeding.
9. Huidige therapie met andere onderzoeksagentia of deelname aan een ander klinisch onderzoek.
10. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als savolitinib.
11. Grote operatie binnen 28 dagen of kleine operatie binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling, behalve voor tumorbiopsie.
12. Radiotherapie minder dan twee weken voor aanvang van de studiebehandeling
13. Significante huidige of recente (< 14 dagen) gastro-intestinale stoornissen met diarree als een belangrijk symptoom, b.v. Ziekte van Crohn, malabsorptie of CTCAE-graad > 2 diarree van welke etiologie dan ook.
14. Psychologische, familiale of sociologische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert.
15. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.
16. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
17. Acute of chronische lever- of pancreasziekte.

18. Gebruik van sterke inductoren of remmers van CYP3A4 of sterke remmers van CYP1A2 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid).

    -