Cetuximab y Savolitinib Tratamiento del cáncer colorrectal de tipo salvaje Ras

Criterios de inclusión, Parte 1:

1. CCR o SCCHN metastásico o no resecable progresivo.
2. Terapia previa con cetuximab o panitumumab. Cetuximab y panitumumab podrían haberse utilizado solos o en combinación con otros agentes.
3. Si los pacientes fueron tratados con cetuximab en el pasado, deben haber sido capaces de tolerar dosis completas de cetuximab sin modificaciones de dosis por toxicidad.
4. Estado funcional ECOG 0-2.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Paciente con función orgánica adecuada:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)
   • GGT < 3 x LSN (< 5 x LSN en caso de afectación hepática)
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
   • Albúmina ≥ 3 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional (fórmula de Cockcroft y Gault)
7. Anticoncepción adecuada si corresponde.
8. Capacidad para tomar medicación oral a juicio del investigador.
9. Paciente capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo, incluida la biopsia en el momento de la inscripción en el estudio.
10. Paciente capaz de entender y dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario (ICF) por escrito en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.

Criterios de inclusión, Parte 2:

1. Cáncer de colon en estadio IV confirmado histológicamente (AJCC 7.ª edición) que ha progresado después de al menos una línea de terapia estándar.
2. Presencia de enfermedad medible según los criterios RECIST en estudios de imágenes en el momento de la inscripción en el ensayo.
3. Terapia previa con un régimen que contiene cetuximab o panitumumab y progresión de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de cetuximab o panitumumab. Los anticuerpos anti-EGFR podrían haberse utilizado solos o en combinación con otros agentes.
4. Los sujetos deben estar fuera de otros tratamientos dirigidos a la enfermedad durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento en este estudio.
5. Ausencia de mutaciones K-Ras o N-Ras utilizando perfiles de Ras extendidos.
6. Estado funcional ECOG 0-2.
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
8. Paciente capaz de recibir nutrición oral adecuada de ≥ 1500 calorías por día y libre de náuseas y vómitos significativos

9. Paciente con función orgánica adecuada:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Plaquetas (PTL) ≥ 100 x 109/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
   • Albúmina ≥ 3 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional (fórmula de Cockcroft y Gault)
10. Anticoncepción adecuada si corresponde.
11. Capacidad para tomar medicación oral a juicio del investigador.
12. Paciente capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo, incluida una biopsia del tumor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.
13. Paciente capaz de entender y dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.

Criterios de exclusión (partes 1 y 2):

1. Tratamiento previo con inhibidor de MET o anticuerpo anti-MET (p. foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab).
2. Pacientes con hipersensibilidad previa a cetuximab (Grado 2 o superior, a menos que se controle a < Grado 2 con medidas profilácticas en exposiciones posteriores).
3. Condición dermatológica activa que requiere tratamiento con toxicidad cutánea asociada de grado 2 o superior. La condición dermatológica controlada con tratamiento con un máximo de toxicidad cutánea de grado 1 se permitirá para la inscripción en el estudio.
4. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren tratamiento.
5. Otras neoplasias malignas activas en los últimos 3 años (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer no invasivo/in situ).
6. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
7. Toxicidades persistentes CTCAE de grado 2 o superior, con excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
8. Embarazo o lactancia.
9. Terapia actual con otros agentes en investigación o participación en otro estudio clínico.
10. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a savolitinib.
11. Cirugía mayor dentro de los 28 días o cirugía menor dentro de los 14 días del inicio del tratamiento del estudio, excepto biopsia tumoral.
12. Radioterapia menos de dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
13. Trastornos gastrointestinales significativos actuales o recientes (< 14 días) con diarrea como síntoma principal, p. Enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea grado CTCAE > 2 de cualquier etiología.
14. Condición psicológica, familiar o sociológica que potencialmente dificulte el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento.
15. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
16. Inscripción previa en el presente estudio.
17. Enfermedad hepática o pancreática aguda o crónica.

18. Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP1A2 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).

    -