Цетуксимаб и саволитиниб для лечения Ras-колоректального рака дикого типа

Критерии включения, часть 1:

1. Прогрессирующий метастатический или неоперабельный CRC или SCCHN.
2. Предшествующая терапия цетуксимабом или панитумумабом. Цетуксимаб и панитумумаб можно было использовать как отдельно, так и в комбинации с другими препаратами.
3. Если пациенты получали цетуксимаб в прошлом, они должны были быть в состоянии переносить полные дозы цетуксимаба без изменения дозы в связи с токсичностью.
4. Состояние производительности ECOG 0-2.
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

6. Пациент с адекватной функцией органов:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Тромбоциты (PLT) ≥ 100 x 109/л
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень)
   • ГГТ < 3 х ВГН (< 5 х ВГН в случае поражения печени)
   • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН
   • Альбумин ≥ 3 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения (формула Кокрофта и Голта)
7. Адекватная контрацепция, если применимо.
8. Способность принимать пероральные препараты по мнению исследователя.
9. Пациент может и желает соблюдать процедуры исследования в соответствии с протоколом, включая биопсию во время включения в исследование.
10. Пациент, способный понимать и желающий подписать и поставить дату в письменной форме добровольного информированного согласия (ICF) во время скринингового визита перед любыми процедурами, специфичными для протокола.

Критерии включения, часть 2:

1. Гистологически подтвержденный рак толстой кишки IV стадии (7-е издание AJCC), который прогрессировал после как минимум одной линии стандартной терапии.
2. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с критериями RECIST при визуализирующих исследованиях на момент включения в исследование.
3. Предшествующая терапия цетуксимабом или панитумумабом, содержащая режим и прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после последней дозы цетуксимаба или панитумумаба. Антитела против EGFR можно было бы использовать как отдельно, так и в комбинации с другими агентами.
4. Субъекты должны отказаться от лечения, направленного против другого заболевания, по крайней мере за 4 недели до начала лечения в этом исследовании.
5. Отсутствие мутаций K-Ras или N-Ras с использованием расширенного профилирования Ras.
6. Состояние производительности ECOG 0-2.
7. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
8. Пациент, способный получать адекватное пероральное питание с потреблением ≥ 1500 калорий в день и без выраженной тошноты и рвоты

9. Пациент с адекватной функцией органов:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Тромбоциты (ПТЛ) ≥ 100 x 109/л
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень)
   • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН
   • Альбумин ≥ 3 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения (формула Кокрофта и Голта)
10. Адекватная контрацепция, если применимо.
11. Способность принимать пероральные препараты по мнению исследователя.
12. Пациент, способный и желающий соблюдать процедуры исследования в соответствии с протоколом, включая биопсию опухоли в течение 28 дней после начала лечения.
13. Пациент, способный понимать и желающий подписать и поставить дату в письменной форме добровольного информированного согласия во время скринингового визита до любых процедур, предусмотренных протоколом.

Критерии исключения (части 1 и 2):

1. Предшествующее лечение ингибитором MET или антителом против MET (например, форетиниб, кризотиниб, кабозантиниб, онартузумаб).
2. Пациенты с гиперчувствительностью к цетуксимабу в анамнезе (степени 2 или выше, если ее не удалось снизить до < степени 2 с помощью профилактических мер при последующих воздействиях).
3. Активное дерматологическое состояние, требующее лечения, сопровождающееся кожной токсичностью 2 степени или выше. Дерматологическое состояние, контролируемое лечением с кожной токсичностью максимальной степени 1, будет разрешено для включения в исследование.
4. Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие лечения.
5. Другое активное злокачественное новообразование в течение последних 3 лет (за исключением немеланомного рака кожи или неинвазивного рака in situ).
6. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
7. Стойкая токсичность СТСАЕ степени 2 или выше, за исключением алопеции, вызванной предшествующей терапией рака.
8. Беременность или кормление грудью.
9. Текущая терапия другими исследуемыми агентами или участие в другом клиническом исследовании.
10. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу саволитинибу.
11. Большая операция в течение 28 дней или малая операция в течение 14 дней после начала исследуемого лечения, за исключением биопсии опухоли.
12. Лучевая терапия менее чем за две недели до начала исследуемого лечения
13. Значительные текущие или недавние (< 14 дней) желудочно-кишечные расстройства с диареей в качестве основного симптома, например. Болезнь Крона, мальабсорбция или диарея степени СТСАЕ > 2 любой этиологии.
14. Психологическое, семейное или социальное состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
15. Участие в планировании и/или проведении исследования.
16. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
17. Острые или хронические заболевания печени или поджелудочной железы.

18. Использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 или сильных ингибиторов CYP1A2 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя).

    -