Léčba cetuximabem a savolitinibem divokého typu kolorektálního karcinomu Ras

Kritéria zahrnutí, část 1:

1. Progresivní metastatický nebo neoperabilní CRC nebo SCCHN.
2. Předchozí léčba cetuximabem nebo panitumumabem. Cetuximab a panitumumab mohly být použity buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými látkami.
3. Pokud byli pacienti v minulosti léčeni cetuximabem, museli být schopni tolerovat plné dávky cetuximabu bez úpravy dávky kvůli toxicitě.
4. Stav výkonu ECOG 0-2.
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

6. Pacient s adekvátní funkcí orgánů:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky (PLT) ≥ 100 x 109/l
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
   • GMT < 3 x ULN (< 5 x ULN v případě postižení jater)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x institucionální ULN (Cockcroftův a Gaultův vzorec)
7. Adekvátní antikoncepce, pokud je to možné.
8. Schopnost užívat perorální léky podle názoru zkoušejícího.
9. Pacient schopný a ochotný dodržovat studijní postupy podle protokolu, včetně biopsie v době zápisu do studie.
10. Pacient schopný porozumět písemnému dobrovolnému informovanému souhlasu (ICF) a ochoten jej podepsat a datovat při screeningové návštěvě před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol.

Kritéria zahrnutí, část 2:

1. Histologicky potvrzený karcinom tlustého střeva stadia IV (AJCC 7. vydání), který progredoval po alespoň jedné linii standardní terapie.
2. Přítomnost měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST v zobrazovacích studiích v době zařazení do studie.
3. Předchozí léčba režimem obsahujícím cetuximab nebo panitumumab a progrese onemocnění do 3 měsíců od poslední dávky cetuximabu nebo panitumumabu. Anti-EGFR protilátky mohly být použity buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými činidly.
4. Subjekty by měly být mimo jiné léčby zaměřené na onemocnění po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby v této studii.
5. Absence K-Ras nebo N-Ras mutací pomocí rozšířeného profilování Ras.
6. Stav výkonu ECOG 0-2.
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
8. Pacient schopný přijímat adekvátní orální výživu ≥ 1500 kalorií denně a bez výrazné nevolnosti a zvracení

9. Pacient s adekvátní funkcí orgánů:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky (PTL) ≥ 100 x 109/l
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x institucionální ULN (Cockcroftův a Gaultův vzorec)
10. Adekvátní antikoncepce, pokud je to možné.
11. Schopnost užívat perorální léky podle názoru zkoušejícího.
12. Pacient schopný a ochotný dodržovat postupy studie podle protokolu, včetně biopsie nádoru do 28 dnů od zahájení léčby.
13. Pacient je schopen porozumět písemnému dobrovolnému informovanému souhlasu a je ochoten jej podepsat a datovat při screeningové návštěvě před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol.

Kritéria vyloučení (části 1 a 2):

1. Předchozí léčba inhibitorem MET nebo protilátkou proti MET (např. foretinib, krizotinib, cabozantinib, onartuzumab).
2. Pacienti s předchozí hypersenzitivitou na cetuximab (stupeň 2 nebo vyšší, pokud není kontrolován na < stupeň 2 s profylaktickými opatřeními při následných expozicích).
3. Aktivní dermatologický stav vyžadující léčbu s přidruženou kožní toxicitou stupně 2 nebo vyšší. Pro zařazení do studie bude povolen dermatologický stav kontrolovaný léčbou s maximální toxicitou pro kůži 1. stupně.
4. Symptomatické metastázy v mozku vyžadující léčbu.
5. Jiná aktivní malignita během posledních 3 let (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo neinvazivní rakoviny/in situ rakoviny).
6. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
7. Přetrvávající toxicity CTCAE stupeň 2 nebo vyšší, s výjimkou alopecie, způsobené předchozí léčbou rakoviny.
8. Těhotenství nebo kojení.
9. Současná léčba jinými zkoumanými látkami nebo účast v jiné klinické studii.
10. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako savolitinib.
11. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby, s výjimkou biopsie nádoru.
12. Radioterapie méně než dva týdny před zahájením studijní léčby
13. Významné současné nebo nedávné (< 14 dnů) gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova nemoc, malabsorpce nebo průjem stupně CTCAE > 2 jakékoli etiologie.
14. Psychologický, rodinný nebo sociologický stav, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování.
15. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
16. Předchozí zápis do současného studia.
17. Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo slinivky břišní.

18. Použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 nebo silných inhibitorů CYP1A2 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované).

    -