Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een studie van Durvalumab (MEDI4736) en Monalizumab bij solide tumoren

20 mei 2026 bijgewerkt door: MedImmune LLC

Een fase 1/2-studie van Durvalumab en Monalizumab bij volwassen proefpersonen met geselecteerde gevorderde solide tumoren

Dit is een multicenter, open-label, dosis-escalatie-, dosis-exploratie- en dosis-uitbreidingsonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, antitumoractiviteit, PK, farmacodynamiek en immunogeniciteit van Durvalumab (MEDI4736) in combinatie met monalizumab (IPH2201) in Volwassen proefpersonen met geselecteerde gevorderde solide tumoren en de combinatie van durvalumab en monalizumab (IPH2201) standaardbehandeling systemische therapie met of zonder biologisch middel en monalizumab (IPH2201) met biologisch middel toegediend aan proefpersonen met recidiverende of gemetastaseerde colorectale kanker (CRC).

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het onderzoek bestaat uit 3 delen: dosisescalatie (deel 1), dosisuitbreiding (deel 2) en dosisonderzoek (deel 3). Deel 1 evalueert de dosisescalatie van durvalumab in combinatie met monalizumab bij volwassen proefpersonen met geselecteerde gevorderde solide tumormaligniteiten. In deel 2 zal de geïdentificeerde dosis van durvalumab in combinatie met monalizumab uit deel 1 verder worden geëvalueerd bij volwassen proefpersonen met geselecteerde geavanceerde solide tumormaligniteiten. Deel 3 evalueert de dosisexploratie van durvalumab in combinatie met monalizumab en systemische standaardtherapie met of zonder biologisch middel, en monalizumab in combinatie met biologisch middel bij volwassen proefpersonen met CRC.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

383

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
      • Blacktown, Australië, 2148
        • Research Site
      • Clayton, Australië, 3168
        • Research Site
      • Waratah, Australië, 2298
        • Research Site
  • België
      • Brussels, België, 1200
        • Research Site
      • Edegem, België, 2650
        • Research Site
      • Leuven, België, 3000
        • Research Site
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 4E6
        • Research Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1Z5
        • Research Site
  • Frankrijk
      • Marseille, Frankrijk, 13385
        • Research Site
      • Nantes, Frankrijk, 44093
        • Research Site
  • Hongarije
      • Debrecen, Hongarije, 4032
        • Research Site
  • Italië
      • Milan, Italië, 20141
        • Research Site
      • Milan, Italië, 20132
        • Research Site
  • Nieuw-Zeeland
      • Grafton, Nieuw-Zeeland, 1023
        • Research Site
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje, 08035
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28034
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28027
        • Research Site
      • Málaga, Spanje, 29010
        • Research Site
      • Pamplona, Spanje, 31008
        • Research Site
      • Seville, Spanje, 41013
        • Research Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • London, Verenigd Koninkrijk, SW2 6JJ
        • Research Site
      • Sutton, Verenigd Koninkrijk, SM2 5PT
        • Research Site
  • Verenigde Staten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35233
        • Research Site
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Verenigde Staten, 85258
        • Research Site
    • California
      • Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
        • Research Site
      • La Jolla, California, Verenigde Staten, 92093
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90089
        • Research Site
      • Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Verenigde Staten, 90404
        • Research Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
        • Research Site
    • Florida
      • Tampa, Florida, Verenigde Staten, 33612
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Verenigde Staten, 48202
        • Research Site
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Verenigde Staten, 08903
        • Research Site
    • New York
      • New Hyde Park, New York, Verenigde Staten, 11042
        • Research Site
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10065
        • Research Site
      • The Bronx, New York, Verenigde Staten, 10461
        • Research Site
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Verenigde Staten, 02903
        • Research Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37203
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75235
        • Research Site
      • San Antonio, Texas, Verenigde Staten, 78229
        • Research Site
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten, 84112
        • Research Site
  • Zuid -Korea
      • Seoul, Zuid -Korea, 03080
        • Research Site
      • Seoul, Zuid -Korea, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Zuid -Korea, 05505
        • Research Site
      • Seoul, Zuid -Korea, 06351
        • Research Site
      • Seoul, Zuid -Korea, 06591
        • Research Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 99 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Proefpersonen moeten histologische documentatie hebben van gevorderde recidiverende of gemetastaseerde kanker.
  2. Proefpersonen moeten zich in de recidiverende/gemetastaseerde setting bevinden, met geselecteerde gevorderde solide tumoren.
  3. Proefpersonen moeten ten minste één laesie hebben die meetbaar is met RECIST v1.1
  4. Deel 3, Dosisonderzoek, CRC-patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn, maar zouden niet meer dan twee regels systemische therapie moeten hebben gekregen in de setting van recidiverende/gemetastaseerde kanker.

Uitsluitingscriteria

  1. Voorafgaande behandeling met immunotherapiemiddelen. Voorafgaande behandeling met antitumorvaccins kan worden toegestaan ​​na overleg met de medische monitor.
  2. Eerdere deelname aan klinische onderzoeken die durvalumab alleen of in combinatie bevatten, waarbij het onderzoek bedoeld is om te registreren en de analyses voor het primaire eindpunt nog niet zijn voltooid
  3. Ontvangst van een conventionele of experimentele antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  4. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen is acceptabel.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Dosisescalatie Cohort 1: Monalizumab 22,5 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W
Deelnemers krijgen intraveneuze (IV) infusies van durvalumab 1500 mg elke 4 weken (Q4W) in combinatie met monalizumab 22,5 mg elke 2 weken (Q2W) tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde ziekteprogressie (PD), of documentatie van onderwerp intrekking om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosisescalatie Cohort 2: Monalizumab 75 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W
Deelnemers krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 75 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosisescalatie Cohort 3: Monalizumab 225 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W
Deelnemers krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 225 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosisescalatie Cohort 4: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W
Deelnemers krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosisescalatie Cohort 5: Monalizumab 750 mg Q4W + Durvalumab 1500 mg Q4W
Deelnemers krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q4W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosis-uitbreidingscohort: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W (MSS-CRC)
Deelnemers met microsatelliet-stabiele colorectale kanker (MSS-CRC) zullen intraveneuze infusies krijgen van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosis-uitbreidingscohort: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W (ovarium)
Deelnemers met eierstokkanker zullen IV-infusies krijgen van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosis-uitbreidingscohort: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W (endometrium MSS)
Deelnemers met endometrium-MSS zullen intraveneuze infusies krijgen van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Dosis-uitbreidingscohort: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W (NSCLC)
Deelnemers met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Onderzoekscohort A1: Monalizumab 750 mg Q2W+Durvalumab 1500 mg Q4W+mFOLFOX6 Q2W+Bevacizumab Q2W
Deelnemers met eerstelijns (1L) MSS-CRC krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W plus mFOLFOX (oxaliplatine 85 mg/m^2 IV-infusie, folinezuur 400 mg/m^2-infusie, fluorouracil 400 mg/m^2 IV bolus, gevolgd door 2400 mg/m^2 continue IV infusie gedurende 46 tot 48 uur op Dag 1) Q2W plus IV infusie van bevacizumab 5 mg/kg Q2W tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van intrekking van het onderwerp om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: mFOLFOX6
Deelnemers krijgen IV-infusie van mFOLFOX zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Bevacizumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van bevacizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: OnderzoekscohortA2: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W + mFOLFOX6 Q2W + Cetuximab Q2W
Deelnemers met 1L MSS-CRC krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W, plus mFOLFOX6 (oxaliplatine 85 mg/m^2, folinezuur 400 mg/m^2, fluorouracil 400 mg/m^2 IV bolus, gevolgd door 2400 mg/m^2 continue IV infusie gedurende 46 tot 48 uur op Dag 1) Q2W plus IV infusie van cetuximab (oplaaddosis van 400 mg/m^2 op Dag 1, gevolgd door onderhoudsdosis van 250 mg /m^2 IV infusie elke week vanaf dag 8, daarna gewijzigd in 500 mg/m^2 IV infusie Q2W) tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: mFOLFOX6
Deelnemers krijgen IV-infusie van mFOLFOX zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Cetuximab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van cetuximab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Onderzoekscohort C1A: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W + Cetuximab Q2W
Deelnemers met recidiverende of gemetastaseerde derdelijns (3L) RAS-mutant MSS-CRC krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W plus IV-infusie van cetuximab 500 mg/m^2 op dag 1 en daarna 500 mg/ m^2 IV infusie Q2W vanaf dag 15 tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Cetuximab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van cetuximab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Exploratiecohort C1B: Monalizumab 750 mg Q2W + Cetuximab Q2W
Deelnemers met recidiverende of gemetastaseerde 3L RAS-mutant MSS-CRC krijgen IV-infusie van monalizumab 750 mg Q2W plus IV-infusie van cetuximab 500 mg/m^2 op dag 1, daarna 500 mg/m^2 IV-infusie Q2W vanaf dag 15 tot en met 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Cetuximab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van cetuximab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Onderzoekscohort C2A: Monalizumab 750 mg Q2W + Durvalumab 1500 mg Q4W + Cetuximab Q2W
Deelnemers met recidiverende of gemetastaseerde 3L RAS/BRAF wildtype MSS-CRC krijgen IV-infusies van durvalumab 1500 mg Q4W in combinatie met monalizumab 750 mg Q2W plus IV-infusie van cetuximab 500 mg/m^2 op dag 1 en daarna 500 mg/m^ 2 IV infusie Q2W vanaf dag 15 tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de patiënt om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Durvalumab
Deelnemers krijgen IV-infusie van durvalumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Cetuximab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van cetuximab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Experimenteel: Exploratiecohort C2B: Monalizumab 750 mg Q2W + Cetuximab Q2W
Deelnemers met recidiverende of gemetastaseerde 3L RAS/BRAF wild-type MSS-CRC krijgen IV infusie van monalizumab 750 mg Q2W plus IV infusie van cetuximab 500 mg/m^2 op Dag 1, daarna 500 mg/m^2 IV infusie Q2W vanaf Dag 15 tot 3 jaar tot onaanvaardbare toxiciteit, documentatie van bevestigde PD, of documentatie van terugtrekking van de proefpersoon om een ​​andere reden.
Geneesmiddel: Monalizumab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van monalizumab zoals vermeld in de armbeschrijving.
Geneesmiddel: Cetuximab
Deelnemers krijgen een intraveneuze infusie van cetuximab zoals vermeld in de armbeschrijving.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's) en tijdens de behandeling optredende ernstige ongewenste voorvallen (TESAE's)
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Een ongewenst voorval (AE) is elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer die het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen zonder rekening te houden met de mogelijkheid van een oorzakelijk verband. Een ernstige bijwerking (SAE) is een bijwerking die resulteert in een van de volgende uitkomsten of die om enige andere reden significant wordt geacht: overlijden; initiële of langdurige intramurale ziekenhuisopname; levensbedreigende ervaring (onmiddellijke kans op overlijden); aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; aangeboren afwijking. De TEAE's worden gedefinieerd als voorvallen die aanwezig waren bij baseline en in intensiteit verergerden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of voorvallen die afwezig waren bij baseline en optraden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle TEAE-gegevens omvatten zowel ernstige als andere ongewenste voorvallen (niet-ernstig).
Dag 1 tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Verandering ten opzichte van baseline in systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP)
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Veranderingen ten opzichte van baseline in SBP en DBP (minimum post baseline change [PBC] en maximum PBC) worden gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Verandering ten opzichte van baseline in ademhalingsfrequentie (RR)
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Veranderingen ten opzichte van baseline in RR (minimale PBC en maximale PBC) worden gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Verandering van basislijn in pulsfrequentie (PR)
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Veranderingen ten opzichte van baseline in PR (minimale PBC en maximale PBC) worden gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Verandering van basislijn in lichaamstemperatuur (BT)
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Veranderingen ten opzichte van baseline in BT (minimale PBC en maximale PBC) worden gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Verandering van basislijn in zuurstofverzadiging (OS)
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Veranderingen ten opzichte van baseline in OS (minimale PBC en maximale PBC) worden gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Aantal deelnemers met opmerkelijke verandering in QTcF en QTcB vanaf baseline
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Deelnemers met opmerkelijke QTcF- en QTcB-intervalveranderingen ten opzichte van baseline worden gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Aantal deelnemers met een verschuiving van ten minste 2 graden ten opzichte van de basislijn in laboratoriumparameters
Tijdsspanne: Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Het aantal deelnemers met een verschuiving van ten minste 2 graden ten opzichte van de uitgangswaarde in laboratoriumparameters wordt gerapporteerd.
Dag 1 (basislijn) tot en met 246,9 weken (maximale waargenomen duur)
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: Van dag 1 tot 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
DLT: Elke studiegeneesmiddelgerelateerde graad (G) 3 of hogere toxiciteit die optrad tijdens de DLT-evaluatieperiode, waaronder: elke G>=3 niet-infectieuze colitis/pneumonitis, levertransaminaseverhoging (TE) >=5 maar =<8 bovengrens van normaal ( ULN), elke G4 immuungemedieerde AE ​​(imAE)/immuungerelateerde AE ​​(irAE), elke G>=3 klinisch significante niet-hematologische toxiciteit, TE >8 ULN of totaal bilirubine (TBL) >5 ULN, toename in ASAT of ALAT >=3 ULN samen met TBL >=2 ULN, trombocytopenie (G3/4 geassocieerd met G3/hogere bloeding, G3 die niet verbeterde met ten minste 1 graad binnen 7 dagen, en G4), G4 febriele neutropenie (FN) , G3 FN van >=5 dagen en G3 FN ongeacht de duur, G4 neutropenie van >7 dagen, G3/4 neutropenie niet geassocieerd met koorts/systemische infectie, en bloedarmoede (G3 en G4).
Van dag 1 tot 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
Percentage deelnemers met objectieve respons (OR) in verkenningscohorten C1A en C1B
Tijdsspanne: Basislijn (dagen -28 tot -1) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De OK wordt gedefinieerd als de beste algehele respons van bevestigde volledige respons (CR) of bevestigde gedeeltelijke respons (PR) volgens de richtlijnen voor responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST V 1.1). De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen.
Basislijn (dagen -28 tot -1) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage deelnemers met OR
Tijdsspanne: Basislijn (dagen -28 tot -1) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De OK wordt gedefinieerd als de beste algehele respons van CR of bevestigde PR volgens de RECIST V 1.1-richtlijnen. De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen.
Basislijn (dagen -28 tot -1) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Percentage deelnemers met OK in verkenningscohorten C2A en C2B
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De OK wordt gedefinieerd als de beste algehele respons van bevestigde CR of bevestigde PR volgens de RECIST V 1.1-richtlijnen. De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Percentage deelnemers met ziektebestrijding (DC)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De DC wordt gedefinieerd als de beste algehele respons van bevestigde CR, bevestigde PR of stabiele ziekte (SD) op basis van RECIST v1.1. De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen. De SD wordt gedefinieerd als niet voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor ziekteprogressie. Deelnemers met SD werden opgenomen in het DC als ze SD gedurende >= 8 weken vanaf het begin van de behandeling aanhielden. De DCR16 en DCR24 worden gerapporteerd (deelnemers met SD >= 16 weken en >=24 weken).
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Percentage deelnemers met DC in verkenningscohorten (C1A, C1B, C2A en C2B)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De DC wordt gedefinieerd als de beste algehele respons van bevestigde CR, bevestigde PR of SD op basis van RECIST v1.1. De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen. De SD wordt gedefinieerd als niet voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor ziekteprogressie. Deelnemers met SD werden opgenomen in het DC als ze SD gedurende >= 8 weken vanaf het begin van de behandeling aanhielden. De DCR16 en DCR24 worden gerapporteerd (deelnemers met SD >= 16 weken en >=24 weken).
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Duur van respons (DoR)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De DoR wordt gedefinieerd als de duur vanaf de eerste documentatie van OK (bevestigde CR of bevestigde PR) tot de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie (PD) op basis van RECIST v1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen. De PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van doellaesies of ondubbelzinnige progressie van bestaande niet-doellaesies, waarbij de kleinste som bij onderzoek en het verschijnen van een of meer nieuwe laesies als referentie wordt genomen. De DoR werd geëvalueerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
DoR in verkenningscohorten (C1A, C1B, C2A en C2B)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De DoR wordt gedefinieerd als de duur vanaf de eerste documentatie van OR (bevestigde CR of bevestigde PR) tot de eerste gedocumenteerde PD op basis van RECIST v1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. De CR wordt gedefinieerd als het verdwijnen van alle doelwit- en niet-doellaesies en normalisatie van laesies op tumormarkerniveau. De PR wordt gedefinieerd als een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies (vergeleken met de basislijn) en geen nieuwe niet-doellaesie. Een bevestigd PR wordt gedefinieerd als twee PR's of een niet-bevestigde PR en een niet-bevestigde CR met een tussenpoos van ten minste 28 dagen zonder bewijs van progressie daartussen. De PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van doellaesies of ondubbelzinnige progressie van bestaande niet-doellaesies, waarbij de kleinste som bij onderzoek en het verschijnen van een of meer nieuwe laesies als referentie wordt genomen. De DoR werd geëvalueerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot de eerste documentatie van PD op basis van RECIST v1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. De PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van doellaesies of ondubbelzinnige progressie van bestaande niet-doellaesies, waarbij de kleinste som bij onderzoek en het verschijnen van een of meer nieuwe laesies als referentie wordt genomen. De PFS werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Progressievrije overleving (PFS) in exploratiecohorten (C1A, C1B, C2A en C2B)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot de eerste documentatie van PD op basis van RECIST v1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. De PD wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van doellaesies of ondubbelzinnige progressie van bestaande niet-doellaesies, waarbij de kleinste som bij onderzoek en het verschijnen van een of meer nieuwe laesies als referentie wordt genomen. De PFS werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
De totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook. De totale overleving werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 maanden (maximale waargenomen duur)
Totale overleving in exploratiecohorten (C1A, C1B, C2A en C2B)
Tijdsspanne: Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 weken (maximale waargenomen duur)
De totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de studiebehandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook. De totale overleving werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
Basislijn (-28 tot -1 dag) tot en met 54,8 weken (maximale waargenomen duur)
Maximale waargenomen serumconcentratie (Cmax) van Monalizumab
Tijdsspanne: Dag 85: Pre-dosis en einde van de infusie (binnen 10 minuten) na cohortspecifieke infusies
De serum-Cmax van monalizumab vóór de dosis en het einde van de infusie zijn gerapporteerd.
Dag 85: Pre-dosis en einde van de infusie (binnen 10 minuten) na cohortspecifieke infusies
Minimale waargenomen serumconcentratie (Cmin) van Monalizumab
Tijdsspanne: Dag 85: Pre-dosis en einde van de infusie (binnen 10 minuten) na cohortspecifieke infusies
Serum Cmin van monalizumab vóór de dosis en aan het einde van de infusie zijn gerapporteerd.
Dag 85: Pre-dosis en einde van de infusie (binnen 10 minuten) na cohortspecifieke infusies
Serumconcentratie van Durvalumab
Tijdsspanne: Pre-dosis (PRE) op dag 1 van week 1, 5, 9, 13 en 25 en post-dosis (POST) op dag 1 van week 1 en 13
De serumconcentratie van durvalumab is gerapporteerd.
Pre-dosis (PRE) op dag 1 van week 1, 5, 9, 13 en 25 en post-dosis (POST) op dag 1 van week 1 en 13
Serumconcentratie van Cetuximab
Tijdsspanne: Pre-dosis (PRE) op dag 1 van week 1, 5, 9 en 13 en post-dosis (POST) op dag 1 van week 1, 5 en 13
Serumconcentratie van cetuximab wordt gerapporteerd.
Pre-dosis (PRE) op dag 1 van week 1, 5, 9 en 13 en post-dosis (POST) op dag 1 van week 1, 5 en 13
Aantal deelnemers met positieve antidrug-antilichamen (ADA) tegen Monalizumab
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met 54,8 maanden (dag 1 van week 1, 5, 13 en 25, en 90 dagen na de laatste dosis monalizumab)
Het aantal deelnemers met positieve ADA voor monalizumab wordt gerapporteerd. Aanhoudend positief wordt gedefinieerd als positief bij >= 2 beoordelingen na baseline (met >=16 weken tussen eerste en laatste positieve) of positief bij laatste beoordeling na baseline. Voorbijgaand positief wordt gedefinieerd als negatief bij de laatste beoordeling na baseline en positief bij slechts één beoordeling na baseline of bij >= 2 beoordelingen na baseline (met <16 weken tussen eerste en laatste positieve). Door de behandeling gestimuleerde ADA wordt gedefinieerd als de basislijn-ADA-titer die na toediening van het geneesmiddel werd verhoogd tot een 4-voudig of hoger niveau. Tijdens de behandeling optredende ADA wordt gedefinieerd als de som van door de behandeling geïnduceerde ADA (alleen post-baseline positief) en door de behandeling gestimuleerde ADA.
Dag 1 tot en met 54,8 maanden (dag 1 van week 1, 5, 13 en 25, en 90 dagen na de laatste dosis monalizumab)
Aantal deelnemers met positieve ADA voor Durvalumab
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met 54,8 maanden (dag 1 van week 1, 5, 13 en 25, en 90 dagen na de laatste dosis monalizumab)
Het aantal deelnemers met positieve ADA voor monalizumab wordt gerapporteerd. Aanhoudend positief wordt gedefinieerd als positief bij >= 2 beoordelingen na baseline (met >= 16 weken tussen de eerste en laatste positieve beoordeling) of positief bij de laatste beoordeling na baseline. Voorbijgaand positief wordt gedefinieerd als negatief bij de laatste beoordeling na baseline en positief bij slechts één beoordeling na baseline of bij >= 2 beoordelingen na baseline (met <16 weken tussen eerste en laatste positieve). Door de behandeling gestimuleerde ADA wordt gedefinieerd als de basislijn-ADA-titer die na toediening van het geneesmiddel werd verhoogd tot een 4-voudig of hoger niveau. Tijdens de behandeling optredende ADA wordt gedefinieerd als de som van door de behandeling geïnduceerde ADA (alleen post-baseline positief) en door de behandeling gestimuleerde ADA.
Dag 1 tot en met 54,8 maanden (dag 1 van week 1, 5, 13 en 25, en 90 dagen na de laatste dosis monalizumab)
Aantal deelnemers met positieve ADA voor Cetuximab
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met 54,8 maanden (dag 1 van week 1, 5, 9 [als EOT optrad] en 13 en 30 dagen na de laatste dosis monalizumab)
Het aantal deelnemers met positieve ADA voor cetuximab wordt gerapporteerd. Aanhoudend positief wordt gedefinieerd als positief bij >= 2 beoordelingen na baseline (met >=16 weken tussen eerste en laatste positieve) of positief bij laatste beoordeling na baseline. Voorbijgaand positief wordt gedefinieerd als negatief bij de laatste beoordeling na baseline en positief bij slechts één beoordeling na baseline of bij >= 2 beoordelingen na baseline (met <16 weken tussen eerste en laatste positieve). Door de behandeling gestimuleerde ADA wordt gedefinieerd als de basislijn-ADA-titer die na toediening van het geneesmiddel werd verhoogd tot een 4-voudig of hoger niveau. Tijdens de behandeling optredende ADA wordt gedefinieerd als de som van door de behandeling geïnduceerde ADA (alleen post-baseline positief) en door de behandeling gestimuleerde ADA.
Dag 1 tot en met 54,8 maanden (dag 1 van week 1, 5, 9 [als EOT optrad] en 13 en 30 dagen na de laatste dosis monalizumab)
Aantal deelnemers met geprogrammeerde dood Ligand 1 (PD-L1) expressie in tumorbiopsieën voor de behandeling
Tijdsspanne: Screening (dagen -28 tot -1)
Het aantal deelnemers met PD-L1-expressie in tumorbiopten voorafgaand aan de behandeling wordt gerapporteerd. De deelnemers werden gestratificeerd in vier categorieën: tumorcellen (TC) >= 25%, TC<25%, TC>=1% en TC<1%, gebaseerd op het historische gebruik van PD-L1-grenswaarden.
Screening (dagen -28 tot -1)
Aantal deelnemers met expressie van humaan leukocytenantigeen (HLA)-E in tumorbiopten vóór de behandeling
Tijdsspanne: Screening (dagen -28 tot -1)
De HLA-E-expressie in tumorbiopten voorafgaand aan de behandeling wordt gerapporteerd.
Screening (dagen -28 tot -1)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

MedImmune LLC

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 februari 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

26 oktober 2021

Studie voltooiing (Geschat)

30 juli 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 januari 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 januari 2016

Eerst geplaatst (Geschat)

2 februari 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

15 juni 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 mei 2026

Laatst geverifieerd

1 mei 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • D419NC00001 (Ander subsidie-/financieringsnummer: Medimmune LLC)
  • 2016-000662-38 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Gekwalificeerde onderzoekers kunnen toegang vragen tot geanonimiseerde individuele gegevens op patiëntniveau van door de AstraZeneca-groep van bedrijven gesponsorde klinische onderzoeken via het aanvraagportaal. Alle verzoeken worden beoordeeld volgens de openbaarmakingsverplichting van AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure

IPD-tijdsbestek voor delen

AstraZeneca zal de beschikbaarheid van gegevens halen of overtreffen volgens de toezeggingen die zijn gedaan in het kader van de EFPIA Pharma Data Sharing Principles. Raadpleeg voor meer informatie over onze tijdlijnen onze toezegging tot openbaarmaking op https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure

IPD-toegangscriteria voor delen

Wanneer een verzoek is goedgekeurd, zal AstraZeneca toegang geven tot de geanonimiseerde individuele gegevens op patiëntniveau in een goedgekeurde gesponsorde tool. Er moet een ondertekende overeenkomst voor het delen van gegevens (niet-onderhandelbaar contract voor gegevenstoegang) aanwezig zijn voordat toegang wordt verkregen tot de gevraagde informatie. Bovendien moeten alle gebruikers de algemene voorwaarden van de SAS MSE accepteren om toegang te krijgen. Raadpleeg voor meer informatie de openbaarmakingsverklaringen op https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren