Cisplatina en everolimus bij patiënten met gemetastaseerde of inoperabele NEC van extrapulmonale oorsprong

Inclusiecriteria:

1. Pathologisch bevestigde inoperabele lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde NEC van extrapulmonale oorsprong (WHO 2010 classificatie; Ki67 >20 %) waar geen curatieve (chemoradiatie) behandelingsopties beschikbaar zijn (waaronder merkelcelcarcinoom).
2. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, op CT-scan of MRI
3. ECOG Prestatiestatus 0-2 (zie Bijlage 2)
4. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC≥1,5 x 109/L, Bloedplaatjes ≥100 x 109/L, Hb >6 mmol/L

5. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

   • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​ULN
   • ALAT en ASAT ≤2,5x ULN (≤5x ULN bij patiënten met levermetastasen)
6. Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring > 60 ml/min. (Cockcroft-Gault-formule)
7. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
8. Leeftijd man of vrouw ≥ 18 jaar.
9. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
10. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

11. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde laesie(s) waarvan veilig een histologische biopsie kan worden verkregen:

    • Patiënten met veilig toegankelijke lokaal gevorderde of gemetastaseerde laesie(s), inclusief botlaesies.
    • Niet bekende patiënten met bloedingsstoornissen (zoals hemofilie) of bloedingscomplicaties van biopsieën, tandheelkundige ingrepen of operaties.
    • Patiënten die geen stollingsremmende medicatie gebruiken op het moment van biopsie: alle aspirinederivaten, NSAID's, coumarines, bloedplaatjesfunctieremmers, heparines (inclusief LMWH's) en orale factor Xa-remmers zijn niet toegestaan, tenzij medicatie veilig kan worden gestopt of tegengegaan.

    • Adequate stollingsstatus zoals gemeten door:

      • PT < 1,5 x ULN of PT-INR < 1,5
      • APTT < 1,5 x ULN
      • Op de dag van biopsie bij patiënten die coumarines gebruiken: PT-INR < 1,5
12. Niet bekende patiënten met contra-indicaties voor lidocaïne (of zijn derivaten)

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde of inoperabele NEC van extrapulmonale oorsprong. (eerdere peri-operatieve chemotherapie of chemoradiatie voor curatieve intentie is toegestaan ​​als er ten minste 6 maanden zijn verstreken tussen het voltooien van deze therapie en de deelname aan het onderzoek).
2. Eerdere therapie met mTOR-remmers (bijv. sirolimus, temsirolimus, deforolimus, everolimus)
3. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve carcinoma in situ van de cervix of basaalcelcarcinoom.
4. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus) of cisplatina
5. Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale everolimus significant kan veranderen
6. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast
7. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals: a. onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan randomisatie, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen en slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg); B. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, c. leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en bekende voorgeschiedenis chronische hepatitis d. bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en O2-verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht), e. actieve, bloedende diathese;
8. Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva
9. Bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit
10. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 6 maanden na het stoppen van de studiebehandeling.
12. Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van studiemedicatie en gedurende 6 maanden na het stoppen van de studiemedicatie.
13. Patiënten met dyspneu in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of andere ziekte, of die ondersteunende zuurstoftherapie nodig hebben.
14. Geschiedenis of klinisch bewijs van hersenmetastasen.
15. Elke experimentele medicamenteuze behandeling binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
16. Radiotherapie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling (interval van 2 weken toegestaan ​​als palliatieve radiotherapie perifeer wordt gegeven aan botmetastasen en de patiënt herstelt van acute toxiciteit).