Cisplatina e Everolimo em Pacientes com ECN metastático ou irressecável de origem extrapulmonar

Critério de inclusão:

1. ECN localmente avançada e/ou metastática patologicamente confirmada irressecável de origem extrapulmonar (classificação da OMS 2010; Ki67 >20 %) onde não há opções de tratamento curativo (quimiorradiação) disponíveis (incluindo carcinoma de células merkel).
2. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, em tomografia computadorizada ou ressonância magnética
3. Status de desempenho ECOG 0-2 (consulte o Apêndice 2)
4. Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: ANC≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hb >6 mmol/L

5. Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​LSN
   • ALT e AST ≤2,5x LSN (≤5x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
6. Função renal adequada: depuração de creatinina calculada > 60ml/min. (fórmula Cockcroft-Gault)
7. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
8. Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos.
9. Consentimento informado assinado.
10. Capaz de engolir e reter medicação oral.

11. Lesões localmente avançadas ou metastáticas das quais uma biópsia histológica pode ser obtida com segurança:

    • Pacientes com lesões localmente avançadas ou metastáticas acessíveis com segurança, incluindo lesões ósseas.
    • Pacientes não conhecidos com distúrbios hemorrágicos (como hemofilia) ou complicações hemorrágicas de biópsias, procedimentos odontológicos ou cirurgias.
    • Pacientes que não usam nenhum medicamento anticoagulante no momento da biópsia: todos os derivados de aspirina, AINEs, cumarinas, inibidores da função plaquetária, heparinas (incluindo HBPMs) e inibidores orais do fator Xa não são permitidos, a menos que a medicação possa ser interrompida ou neutralizada com segurança.

    • Estado de coagulação adequado medido por:

      • PT < 1,5 x LSN ou PT-INR < 1,5
      • APTT < 1,5 x LSN
      • No dia da biópsia em pacientes em uso de cumarinas: PT-INR < 1,5
12. Pacientes não conhecidos com contraindicações para lidocaína (ou seus derivados)

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia prévia para NEC metastático ou irressecável de origem extrapulmonar. (quimioterapia perioperatória prévia ou quimiorradiação para intenção curativa é permitida se pelo menos 6 meses tiverem decorrido entre a conclusão desta terapia e a inscrição no estudo).
2. Terapia anterior com inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimo, temsirolimo, deforolimo, everolimo)
3. Outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma basocelular.
4. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao everolimo ou a outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo) ou cisplatina
5. Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral
6. Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário
7. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como: a. angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da randomização, arritmia cardíaca grave não controlada e hipertensão mal controlada (PA sistólica >180 mmHg ou PA diastólica >100 mmHg);. b. infecção grave ativa ou descontrolada, c. doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada e histórico conhecido de hepatite crônica d. função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente), e. diátese ativa e hemorrágica;
8. Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores
9. História conhecida de soropositividade para o HIV
10. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
11. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 6 meses após a interrupção do tratamento em estudo.
12. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando a medicação do estudo e por 6 meses após interromper a medicação do estudo.
13. Pacientes com dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença, ou que necessitam de oxigenoterapia de suporte.
14. História ou evidência clínica de metástases cerebrais.
15. Qualquer tratamento medicamentoso experimental dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
16. Radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (intervalo de 2 semanas permitido se a radioterapia paliativa for administrada ao local metastático ósseo perifericamente e o paciente se recuperar de qualquer toxicidade aguda).