Cisplatine et évérolimus chez les patients atteints d'ECN métastatique ou non résécable d'origine extrapulmonaire

Critère d'intégration:

1. NEC localement avancé et/ou métastatique non résécable confirmé pathologiquement d'origine extrapulmonaire (classification OMS 2010 ; Ki67 > 20 %) lorsqu'aucune option de traitement curatif (chimioradiothérapie) n'est disponible (y compris le carcinome à cellules de Merkel).
2. Maladie mesurable selon RECIST 1.1, au scanner ou à l'IRM
3. Statut de performance ECOG 0-2 (voir annexe 2)
4. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 6 mmol/L

5. Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 LSN
   • ALT et AST ≤2,5x LSN (≤5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
6. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée > 60 ml/min. (Formule de Cockcroft-Gault)
7. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
8. Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans.
9. Consentement éclairé signé.
10. Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

11. Lésion(s) localement avancée(s) ou métastatique(s) dont une biopsie histologique peut être obtenue en toute sécurité :

    • Patients présentant des lésions localement avancées ou métastatiques accessibles en toute sécurité, y compris des lésions osseuses.
    • Patients non connus souffrant de troubles hémorragiques (tels que l'hémophilie) ou de complications hémorragiques résultant de biopsies, d'interventions dentaires ou de chirurgies.
    • Patients n'utilisant aucun médicament anticoagulant au moment de la biopsie : tous les dérivés de l'aspirine, les AINS, les coumarines, les inhibiteurs de la fonction plaquettaire, les héparines (y compris les HBPM) et les inhibiteurs du facteur Xa par voie orale ne sont pas autorisés, sauf si les médicaments peuvent être arrêtés ou contrecarrés en toute sécurité.

    • État de coagulation adéquat mesuré par :

      • PT < 1,5 x LSN ou PT-INR < 1,5
      • APTT < 1,5 x LSN
      • Au jour de la biopsie chez les patients utilisant des coumarines : PT-INR < 1,5
12. Patients non connus avec des contre-indications à la lidocaïne (ou ses dérivés)

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie antérieure pour NEC métastatique ou non résécable d'origine extrapulmonaire. (une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie périopératoire préalable à visée curative est autorisée si au moins 6 mois se sont écoulés entre la fin de cette thérapie et l'inscription à l'étude).
2. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, temsirolimus, déforolimus, évérolimus)
3. Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus ou du carcinome basocellulaire.
4. Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus) ou cisplatine
5. Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus par voie orale
6. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire
7. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées telles que : a. angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤6 mois avant la randomisation, arythmie cardiaque grave non contrôlée et hypertension mal contrôlée (TA systolique > 180 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg) ;. b. infection grave active ou non maîtrisée, c. maladie du foie telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et antécédents connus d'hépatite chronique d. fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et DLCO à 50 % ou moins de la normale et saturation en O2 à 88 % ou moins au repos à l'air ambiant), e. diathèse active et hémorragique;
8. Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs
9. Antécédents connus de séropositivité au VIH
10. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
11. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
12. Hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant les médicaments à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt des médicaments à l'étude.
13. Patients souffrant de dyspnée au repos en raison de complications d'une tumeur maligne avancée ou d'une autre maladie, ou qui nécessitent une oxygénothérapie de soutien.
14. Antécédents ou preuves cliniques de métastases cérébrales.
15. Tout traitement médicamenteux expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
16. Radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude (intervalle de 2 semaines autorisé si la radiothérapie palliative est administrée sur le site métastatique osseux en périphérie et si le patient s'est rétabli de toute toxicité aiguë).