Цисплатин и эверолимус у пациентов с метастатическим или неоперабельным НЭК внелегочного происхождения

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденный нерезектабельный местно-распространенный и/или метастатический НЭК внелегочного происхождения (классификация ВОЗ 2010 г.; Ki67 >20 %), при отсутствии доступных вариантов радикального (химиолучевого) лечения (включая карциному из клеток Меркеля).
2. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, на КТ или МРТ
3. Состояние производительности ECOG 0-2 (см. Приложение 2)
4. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC≥1,5 x 109/л, тромбоциты ≥100 x 109/л, Hb >6 ммоль/л.

5. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

   • Общий сывороточный билирубин ≤1,5 ​​ВГН
   • АЛТ и АСТ ≤2,5xВГН (≤5xВГН у пациентов с метастазами в печень)
6. Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин. (формула Кокрофта-Голта)
7. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
8. Мужской или женский возраст ≥ 18 лет.
9. Подписанное информированное согласие.
10. Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.

11. Местно-распространенное или метастатическое поражение(я), при котором можно безопасно провести гистологическую биопсию:

    • Пациенты с безопасно доступными местнораспространенными или метастатическими поражениями, включая поражения костей.
    • Пациенты с неизвестными нарушениями свертываемости крови (такими как гемофилия) или кровотечениями, связанными с биопсией, стоматологическими процедурами или операциями.
    • Пациенты, не принимающие какие-либо антикоагулянты во время биопсии: все производные аспирина, НПВП, кумарины, ингибиторы функции тромбоцитов, гепарины (включая НМГ) и пероральные ингибиторы фактора Ха не допускаются, за исключением случаев, когда прием лекарств можно безопасно прекратить или противодействовать.

    • Адекватный статус коагуляции, определяемый по:

      • ПВ < 1,5 x ВГН или ПВ-МНО < 1,5
      • АЧТВ < 1,5 х ВГН
      • В день биопсии у пациентов, принимавших кумарины: PT-INR < 1,5.
12. Пациенты с неизвестными противопоказаниями к лидокаину (или его производным)

Критерий исключения:

1. Предыдущая химиотерапия по поводу метастатического или нерезектабельного НЭК внелегочного происхождения. (предварительная периоперационная химиотерапия или химиолучевая терапия с лечебной целью разрешены, если между завершением этой терапии и включением в исследование прошло не менее 6 месяцев).
2. Предшествующая терапия ингибиторами mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, дефоролимус, эверолимус)
3. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, кроме рака in situ шейки матки или базально-клеточного рака.
4. Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус) или цисплатин
5. Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эверолимуса.
6. Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c >8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.
7. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как: a. нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ≤6 месяцев до рандомизации, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия и плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >180 мм рт.ст. или диастолическое АД >100 мм рт.ст.); б. активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, c. заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и известный в анамнезе хронический гепатит d. известное тяжелое нарушение функции легких (спирометрия и DLCO 50% или менее от нормы и сатурация O2 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе), e. активный геморрагический диатез;
8. Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами
9. Известный анамнез ВИЧ-серопозитивности
10. Беременные или кормящие (кормящие) женщины
11. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
12. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
13. Пациенты с одышкой в ​​покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или другого заболевания или которым требуется поддерживающая оксигенотерапия.
14. История или клинические признаки метастазов в головной мозг.
15. Любое исследуемое лекарственное лечение в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
16. Лучевая терапия в течение 4 недель после начала исследуемого лечения (допускается 2-недельный интервал, если паллиативная лучевая терапия проводится на месте метастатического поражения кости на периферии, и пациент выздоровел от какой-либо острой токсичности).