Het effect van preoperatieve elektrische stimulatie op perifere zenuwregeneratie.

Doel:

Het doel van dit onderzoek is het bepalen van het effect van preoperatieve elektrische stimulatie (ES) op de regeneratie van sensorische zenuwen in de digitale zenuwen die traumatisch zijn doorgesneden en vervolgens chirurgisch zijn hersteld.

Hypothese:

Op basis van eerder onderzoek bij dieren en mensen veronderstellen we dat pre-operatieve ES zal resulteren in een significante verbetering van de sensorische zenuwregeneratie in de hand in vergelijking met een operatie alleen na een traumatische digitale zenuwscheuring. Bovendien veronderstellen we dat preoperatieve samen met postoperatieve ES een additief effect zal hebben op de regeneratie van sensorische zenuwen in vergelijking met preoperatieve ES en chirurgie alleen.

Rechtvaardiging:

Traumatisch letsel aan de perifere zenuwen komt het meest voor bij de jonge bevolking; daarom brengt de resulterende handicap aanzienlijke kosten met zich mee voor de patiënt, maar ook voor de samenleving, door verlies aan productiviteit en gezondheidszorgdollars die worden uitgegeven aan revalidatie. Ondanks grote inspanningen om de chirurgische techniek te verbeteren, is het functionele resultaat de afgelopen dertig jaar niet significant veranderd. Onomkeerbare denervatie, atrofie van doelspieren en gestoorde gewaarwordingen als gevolg van langzame of afwijkende axonale uitgroei blijven een grote uitdaging. Momenteel wordt de toepassing van postoperatieve elektrische stimulatie gebruikt om axonale regeneratie met goed resultaat te bevorderen. Preoperatieve conditionering van de gewonde perifere zenuw, met elektrische stimulatie, is echter niet onderzocht bij de menselijke populatie.

Preoperatieve conditionering met elektrische stimulatie (ES) van de gewonde perifere zenuwen is bijzonder veelbelovend. Het werkingsmechanisme van conditionerende laesies bestaat uit opwaartse regulatie van regeneratief geassocieerde genen en de cAMP- en JAK/STAT-routes. Gegevens van diermodellen, die het effect van pre-operatieve elektrische stimulatie van perifere zenuwen onderzoeken, tonen aan dat deze techniek axonale regeneratie van perifere zenuwen bevordert. Senger et al. hebben aangetoond dat elektrische stimulatie axonale regeneratie veroorzaakte die equivalent is aan de traditionele pre-conditionerende crush-laesie. Het is dus bewezen dat elektrische stimulatie een levensvatbare methode is om perifere zenuwen te preconditioneren, om de regeneratie van axonen te bevorderen voorafgaand aan primaire coaptatie van de zenuw. Senger et al. hebben ook het werkingsmechanisme van deze verbeterde axonale regeneratie onderzocht bij dieren die zijn voorgeconditioneerd met elektrische stimulatie en hebben opwaartse regulatie van regeneratief geassocieerde genen gevonden.

Het effect van postoperatieve elektrische stimulatie op chirurgisch herstelde perifere zenuwen is goed beschreven in de literatuur. Het kan dus synergetisch zijn om pre- en postoperatieve elektrische stimulatie te combineren. Eerder is dierenwerk vertaald naar patiënten met digitale zenuwdoorsnijding en -herstel en carpaaltunnelsyndroom. Wong et al. toonden aan dat die patiënten die een volledige digitale zenuwdoorsnijding, chirurgisch herstel en postoperatieve 1 uur 20Hz continue ES ondergingen, 5 tot 6 maanden postoperatief consistent grotere verbeteringen vertoonden in alle sensorische modaliteiten in vergelijking met de controles. Gordon et al toonden aan dat korte postoperatieve ES resulteerde in een krachtige motorische reïnnervatie van de thenar-spieren met 3 maanden, terwijl dit bij de controlepatiënten meer dan een jaar duurde.

Nix en Hopf toonden aan dat laagfrequente ES van de gekneusde motorzenuw naar de soleus bij konijnen de verbetering van de spierkrachtproductie met 2 weken versnelde in vergelijking met controles. Pocket en Gavin die het rattenmodel gebruikten, toonden aan dat de toe-spray-reflex in gekneusde heupzenuwen significant sneller herstelde met ES met lage frequentie en lage intensiteit. Al-Majed et al toonden aan dat een uur laagfrequente 20 Hz ES van doorgesneden en gerepareerde dijbeenzenuwen van ratten de langzaam gespreide regeneratie versnelde die over de reparatieplaats groeide, evenals verbeterde preferentiële motorische reïnnervatie. Zelfs toen de ES werd vertraagd tot 2 weken na herstel van de dijbeenzenuw bij de rat, bleven de versterkende effecten aanhouden. In een begeleidende studie van hetzelfde jaar toonden die onderzoekers aan dat ES de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor en zijn receptor trkB binnen de eerste 2 dagen na de operatie opreguleerde. Brushart et al toonden aan dat kortdurende laagfrequente ES de specificiteit van reïnnervatie verbetert. Geremia et al voerden een cruciale studie uit die een toename van axonale regeneratie in sensorische neuronen aantoonde als de periode van postoperatieve ES niet langer was dan 1 uur. Het effect werd afgezwakt als de stimulatieperiode langer was.

Tot op heden zijn er geen studies gedaan naar het effect van pre-operatieve conditionering op sensorische reïnnervatie van menselijke perifere zenuwen met ES. Gezien de veelbelovende aard van de diergegevens van Senger et al, en de goed gedocumenteerde effectiviteit van postoperatieve elektrische stimulatie van chirurgisch gerepareerde perifere zenuwen, hebben we deze studie ontworpen om de effecten van preoperatieve conditionering met ES te evalueren, evenals pre -operatieve en postoperatieve ES op sensorisch herstel van digitale zenuwen na doorsnijding en herstel.

Doelstellingen:

De doelstellingen van deze studie zijn tweeledig. Om het effect van pre-operatieve ES alleen te bepalen, evenals gecombineerd met postoperatieve ES op digitale zenuwregeneratie van gevoel, post-transsectie en chirurgisch herstel, in vergelijking met controlepatiënten met alleen een operatie.

Onderzoeksmethode/procedures:

Ontwerp:

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie die het effect van ES op sensorisch (digitaal) zenuwherstel in de menselijke hand test. Patiënten zullen worden geworven in de klinieken voor handtrauma (plastische chirurgie) in Edmonton. Zodra de proefpersoon toestemming heeft gegeven voor de onderzoeksstudie, zal hij een reeks tests ondergaan (Semmes-Weinstein Monofilament Test, 2-punts discriminatie, kwantitatieve sensorische testen voor pijndrempels bij koude, warme en hitte, evenals de handicap van de arm, schouder en Hand [DASH] vragenlijst) preoperatief om hun baseline tekort voorafgaand aan de operatie te bepalen.

Chirurgie:

Alle chirurgen en intraoperatief personeel zullen worden verblind voor de experimentele behandeling. Alle procedures zijn hetzelfde voor elke patiënt in de operatiekamer. Patiënten krijgen de standaard chirurgische reparatie van hun digitale zenuw met microscopische vergroting en met behulp van fijne hechtingen. Bij elke patiënt worden 2 fijnmazige Teflon-geïsoleerde draden (gesteriliseerd in het ziekenhuis waar de operatie wordt uitgevoerd) proximaal van de plaats van de zenuwbeschadiging ingebracht, weg van de plaats van de hechting, 3 dagen vóór de operatie en onmiddellijk na de operatie. Die draden worden vastgemaakt aan de elektrische stimulator die de zenuw activeert en actiepotentialen naar het cellichaam stuurt. Om die reden mag de patiënt geen plaatselijke verdoving krijgen, omdat dat de natriumkanalen zou blokkeren, de voortplanting van actiepotentialen zou stoppen en de effecten van elektrische stimulatie teniet zou doen.

Postoperatief herstel:

Patiënten worden drie dagen voorafgaand aan de geplande chirurgische datum beoordeeld op baseline-kenmerken, fijnmazige draden worden percutaan proximaal van de vermoedelijke zenuwbeschadigingsplaats geïmplanteerd, deze draden worden vastgemaakt aan een elektrische stimulator (model SD9, Grass Instruments, Providence , RI, VS). Op dat moment zal het personeel dat direct verbonden is met de studie de kamer verlaten. Een onderzoeksassistent die niet anderszins aan de studie verbonden is, neemt het over. Een ondoorzichtige envelop die een berekende gegenereerde randomisatiecode bevat, wordt geopend om de behandelingsgroep van de patiënt te bepalen.

Behandelgroep A: Preoperatieve stimulatie met schijnpostoperatieve stimulatie

Patiënten gerandomiseerd naar deze groep zullen 1 uur continue elektrische stimulatie krijgen drie dagen voorafgaand aan de geplande chirurgische datum. De frequentie wordt vastgesteld op 20 Hz en de spanning en duur van elektrische pulsen worden achtereenvolgens verhoogd tot de maximaal toelaatbare limiet. Naarmate de zenuw gewend raakt aan het gevoel van de stimulatie, wordt de spanning verhoogd tot de volgende aanvaardbare drempel en dit wordt herhaald gedurende de periode van een uur. Zodra de stimulatie is voltooid, wordt de stimulator losgemaakt en wordt de patiënt geïnformeerd over de operatiedatum. De draden worden verwijderd aan het einde van de preoperatieve afspraak. Bij deze patiënten worden ten tijde van de operatie fijne draadjes geïmplanteerd voor postoperatieve schijnstimulatie. In de postoperatieve verkoeverkamer wordt de stimulator aan hun draden vastgemaakt. De spanning wordt echter alleen verhoogd tot een niveau dat ze kunnen voelen. De stimulator werd vervolgens uitgeschakeld zonder medeweten van de patiënt. Alle aansluitingen blijven zitten. Bij deze patiënten worden de draadjes bij de eerste controle binnen 1 week verwijderd.

Behandelgroep B: Preoperatieve en postoperatieve stimulatie:

Patiënten die in deze groep zijn gerandomiseerd, krijgen drie dagen voor de geplande operatiedatum 1 uur continue elektrische stimulatie en daarna weer direct na de operatie. De frequentie wordt vastgesteld op 20 Hz en de spanning en duur van elektrische pulsen worden achtereenvolgens verhoogd tot de maximaal toelaatbare limiet. Naarmate de zenuw gewend raakt aan het gevoel van de stimulatie, wordt de spanning verhoogd tot de volgende aanvaardbare drempel en dit wordt herhaald gedurende de periode van een uur. Zodra de stimulatie is voltooid, wordt de stimulator losgemaakt en wordt de patiënt geïnformeerd over de operatiedatum. De draden worden verwijderd aan het einde van de preoperatieve afspraak. Patiënten die in deze groep zijn gerandomiseerd, krijgen postoperatief ook 1 uur continue elektrische stimulatie. Bij deze patiënten worden fijne draadjes voor postoperatieve stimulatie geïmplanteerd op het moment van de operatie. In de postoperatieve verkoeverkamer wordt de stimulator aan hun draden vastgemaakt. De frequentie wordt vastgesteld op 20 Hz en de spanning en duur van elektrische pulsen worden achtereenvolgens verhoogd tot de maximaal toelaatbare limiet. Naarmate de zenuw gewend raakt aan de sensatie van de stimulatie, wordt de spanning verhoogd tot de volgende aanvaardbare drempel en dit wordt herhaald gedurende de periode van een uur. Zodra de stimulatie is voltooid, wordt de stimulator losgemaakt en wordt de patiënt geïnformeerd over de volgende follow-up. De draden worden bij de eerste controle binnen een week verwijderd bij de eerste verband- en spalkwissel

Sham-Placebo-controlegroep

Bij deze patiënten wordt de stimulator 3 dagen voor de geplande operatiedatum en postoperatief aan hun draden bevestigd, net als bij de vorige groepen. De spanning wordt echter alleen verhoogd tot een niveau dat ze kunnen voelen. De stimulator werd vervolgens uitgeschakeld zonder medeweten van de patiënt. Alle verbindingen blijven een uur staan. Bij deze patiënten worden de draden op dezelfde manier verwijderd na afloop van hun preoperatieve afspraak en bij de eerste postoperatieve follow-up binnen 1 week na de operatie.

Postoperatieve follow-up:

Alle patiënten krijgen een week na de operatie een bezoek en worden vervolgens maandelijks gevolgd, waarbij de eerder genoemde sensorische zenuwbeoordelingstests, sensorische zenuwgeleidingsonderzoeken en de Canadian Occupational Performance Measure worden uitgevoerd. Er zijn in totaal zes maandelijkse bezoeken, elk bezoek duurt ongeveer 1,5 uur.

Berekening van de steekproefomvang

Gebaseerd op een cruciaal artikel van Geremia et al; bij de rat was het verschil in het aantal geregenereerde sensorische axonen na 1 uur ES 397+/-321 (SD) in vergelijking met de controles. Met de type I-fout ingesteld op 0,05 en de type II-fout op 0,80, zou een steekproef van 20 nodig zijn in de behandelingsgroep en hetzelfde aantal in de controlegroep. Om rekening te houden met 10% van het potentiële verlies voor follow-up van patiënten, streven we ernaar om in totaal 66 patiënten te rekruteren. Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd door het gegevensbewakingsteam zodra de eerste 10 patiënten hun follow-up van 6 maanden hebben voltooid.

Plan voor data-analyse:

Per protocol wordt een analyse uitgevoerd. Alle resultaten worden gerapporteerd als gemiddelde + standaarddeviatie. Student t-test en Fischer exact-test zullen worden uitgevoerd om demografische verschillen tussen behandelingsgroepen te bepalen. Verschillen in sensorische testresultaten zullen worden geëvalueerd via chi-kwadraattesten. ANOVA zal worden gebruikt om de reproduceerbaarheid van testen te bepalen door de uitkomsten te vergelijken met de contralaterale hand. Er zal ook een ANOVA-variantieanalyse worden uitgevoerd op alle tijdstippen na de behandeling om te bepalen of de behandelingen in de loop van de tijd verschillen. Een niveau van 5% (alfa) wordt beschouwd als een statistisch significant verschil.