Effekten av preoperativ elektrisk stimulering på perifer nervregenerering.

Syfte:

Syftet med denna forskningsstudie är att bestämma effekten av preoperativ elektrisk stimulering (ES) på sensorisk nervregenerering i de digitala nerverna som har traumatiskt transekerats och därefter kirurgiskt reparerats.

Hypotes:

Baserat på tidigare forskning på djur och människor, antar vi att preoperativ ES kommer att resultera i en betydande förbättring av sensorisk nervregenerering i handen jämfört med enbart kirurgi efter en traumatisk digital nervsår. Dessutom antar vi att preoperativ tillsammans med postoperativ ES kommer att ha en additiv effekt på sensorisk nervregenerering jämfört med preoperativ ES och enbart kirurgi.

Berättigande:

Traumatisk skada på de perifera nerverna är vanligast hos den unga befolkningen; Därför medför den resulterande funktionsnedsättningen en betydande kostnad för patienten, såväl som för samhället, på grund av produktivitetsförlust och sjukvårdsmedel som spenderas på rehabilitering. Trots stora ansträngningar för att förbättra kirurgisk teknik har det funktionella resultatet inte förändrats nämnvärt under de senaste trettio åren. Irreversibel denervering, atrofi av målmuskler och störd känsla sekundärt till långsam eller avvikande axonal utväxt är fortfarande en betydande utmaning. För närvarande används tillämpningen av postoperativ elektrisk stimulering för att främja axonal regenerering med god effekt. Preoperativ konditionering av den skadade perifera nerven, med elektrisk stimulering, har dock inte undersökts i den mänskliga befolkningen.

Preoperativ konditionering med elektrisk stimulering (ES) av de skadade perifera nerverna visar särskilt lovande. Verkningsmekanismen för konditionerande lesioner består av uppreglering av regenerativt associerade gener och cAMP- och JAK/STAT-vägarna. Data från djurmodeller, som undersöker effekten av preoperativ elektrisk stimulering av perifera nerver, visar att denna teknik främjar perifer nerv axonal regenerering. Senger et al har visat att elektrisk stimulering producerade axonal regenerering som är likvärdig med den traditionella förkonditionerande krosslesionen. Således har elektrisk stimulering visat sig vara en gångbar metod för att förkonditionera perifera nerver, för att främja uppreglering av axonal regenerering före primär coaptation av nerven. Senger et al har också undersökt verkningsmekanismen för denna förbättrade axonala regenerering hos djur som förkonditionerats med elektrisk stimulering och har hittat uppreglering av regenerativt associerade gener.

Effekten av postoperativ elektrisk stimulering på kirurgiskt reparerade perifera nerver är väl detaljerad i litteraturen. Det kan således vara synergistiskt att kombinera elektrisk stimulering före och efter operation. Tidigare djurarbete har översatts till patienter med digital nervtransektion och reparation och karpaltunnelsyndrom. Wong et al visade att de patienter som genomgick fullständig digital nervtransektion, kirurgisk reparation och postoperativ 1 timmes 20Hz kontinuerlig ES visade konsekvent större förbättringar i alla sensoriska modaliteter med 5 till 6 månader postoperativt jämfört med kontrollerna. Gordon et al visade att kort postoperativ ES resulterade i robust motorisk reinnervation till senmusklerna efter 3 månader medan det tog mer än ett år hos kontrollpatienterna.

Nix och Hopf visade att lågfrekvent ES från den krossade motornerven till soleus hos kaniner accelererade förbättringen av muskelkraftproduktionen med 2 veckor jämfört med kontroller. Pocket och Gavin med råttmodellen visade att tåsprayreflexen i krossade ischiasnerver återhämtade sig betydligt snabbare med lågfrekvent och låg intensitet ES. Al-Majed et al visade att en timmes lågfrekvent 20Hz ES av transekerade och reparerade lårbensnerver från råtta påskyndade den långsamma förskjutna regenereringen som växte över reparationsplatsen såväl som förbättrad preferentiell motorisk reinnervation. Även när ES fördröjdes med upp till 2 veckor efter reparation av lårbensnerven hos råtta, var de förstärkande effekterna fortfarande ihållande. I en kompletterande studie från samma år visade dessa utredare att ES uppreglerade hjärnhärledd neurotrofisk faktor och dess receptor trkB inom de första 2 dagarna efter operationen. Brushart et al visade att kort lågfrekvent ES förbättrar specificiteten för reinnervation. Geremia et al utförde en pivotal studie som visade en ökning av axonal regenerering i sensoriska neuroner om perioden för postoperativ ES inte var mer än 1 timme. Effekten avtrubbades om stimuleringsperioden var längre.

Hittills har inga studier gjorts för att titta på effekten av preoperativ konditionering på sensorisk reinnervation av mänskliga perifera nerver med ES. Med tanke på den lovande naturen hos djurdata från Senger et al, och den väldokumenterade effektiviteten av postoperativ elektrisk stimulering av kirurgiskt reparerade perifera nerver, designade vi denna studie för att utvärdera effekterna av preoperativ konditionering med ES, såväl som preoperativ -operativ och postoperativ ES på digital nervsensorisk återhämtning efter transektion och reparation.

Mål:

Målen för denna studie är tvåfaldiga. Att bestämma effekten av enbart preoperativ ES, såväl som i kombination med postoperativ ES på digital nervregenerering av känsel, post-transektion och kirurgisk reparation, jämfört med kontrollpatienter med enbart kirurgi.

Forskningsmetod/procedurer:

Design:

Detta är en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie som testar effekten av ES på sensorisk (digital) nervåterhämtning i den mänskliga handen. Patienter kommer att rekryteras till handtraumakliniker (plastikkirurgi) över hela Edmonton. När försökspersonen har gett sitt samtycke till forskningsstudien kommer försökspersonen att genomgå ett antal tester (Semmes-Weinstein Monofilament Test, 2-punkts diskriminering, kvantitativ sensorisk testning för kyla, varm och värme smärttrösklar, såväl som funktionshinder av arm, axel och Lämna [DASH] frågeformulär) preoperativt för att fastställa deras baslinjeunderskott före operationen.

Kirurgi:

Alla kirurger och intraoperativ personal kommer att bli blinda från den experimentella behandlingen. Alla procedurer är desamma för alla patienter i operationssviten. Patienterna kommer att få standard-of-care kirurgisk reparation av sin digitala nerv med mikroskopisk förstoring och med hjälp av finmåttiga suturer. Varje patient kommer att ha 2 finmåttiga teflonisolerade trådar (steriliserade på sjukhuset där operationen görs) insatta proximalt till nervskadastället, bort från suturstället, 3 dagar före operationen och omedelbart efter operationen. Dessa kablar kommer att kopplas till den elektriska stimulatorn som aktiverar nerven och skickar aktionspotentialer mot cellkroppen. Av den anledningen får patienten inte få lokalbedövning eftersom det skulle blockera natriumkanalerna, eliminera aktionspotentialens utbredning och omintetgöra effekterna av elektrisk stimulering.

Postoperativ återhämtning:

Patienterna kommer att bedömas för baslinjekarakteristika tre dagar före det schemalagda operationsdatumet, l finmåttiga ledningar kommer att implanteras perkutant proximalt till det förmodade nervskadastället, dessa ledningar kommer att kopplas till en elektrisk stimulator (modell SD9, Grass Instruments, Providence RI, USA). Vid den tidpunkten kommer den personal som är direkt kopplad till studien att lämna rummet. En forskarassistent som i övrigt inte är kopplad till studien tar över. Ett ogenomskinligt kuvert som innehåller en beräknad genererad randomiseringskod kommer att öppnas för att fastställa patientbehandlingsgruppen.

Behandlingsgrupp A: Preoperativ stimulering med skenpostoperativ stimulering

Patienter som randomiserats till denna grupp kommer att få 1 timmes kontinuerlig elektrisk stimulering tre dagar före det planerade operationsdatumet. Frekvensen kommer att vara fixerad till 20Hz och spänningen och varaktigheten för elektriska pulser kommer att ökas sekventiellt till den maximala tolererbara gränsen. När nerven vänjer sig vid känslan av stimuleringen, höjs spänningen till nästa tolererbara tröskel och detta upprepas under hela entimmesperioden. När stimuleringen är klar, kopplas stimulatorn bort och patienten informeras om operationsdatumet. Ledningarna tas ut i slutet av det preoperativa mötet. Dessa patienter kommer att ha tunna trådar för postoperativ skenstimulering implanterade vid operationstillfället. I det postoperativa uppvakningsrummet är stimulatorn fäst vid deras ledningar. Spänningen kommer dock bara att ökas till en nivå som de kan känna av. Stimulatorn stängdes sedan av utan patientens vetskap. Alla anslutningar är kvar på plats. Dessa patienter kommer att få sina trådar borttagna vid den första uppföljningen inom 1 vecka.

Behandlingsgrupp B: Preoperativ och postoperativ stimulering:

Patienter som randomiserats till denna grupp kommer att få 1 timmes kontinuerlig elektrisk stimulering tre dagar före det planerade operationsdatumet och sedan igen omedelbart efter operationen. Frekvensen kommer att vara fixerad till 20Hz och spänningen och varaktigheten för elektriska pulser kommer att ökas sekventiellt till den maximala tolererbara gränsen. När nerven vänjer sig vid känslan av stimuleringen, höjs spänningen till nästa tolererbara tröskel och detta upprepas under hela entimmesperioden. När stimuleringen är klar, kopplas stimulatorn bort och patienten informeras om operationsdatumet. Ledningarna tas ut i slutet av det preoperativa mötet. Patienter som randomiserats till denna grupp kommer också att få 1 timmes kontinuerlig elektrisk stimulering postoperativt. Dessa patienter kommer att ha tunna trådar för postoperativ stimulering implanterade vid operationstillfället. I det postoperativa uppvakningsrummet är stimulatorn fäst vid deras ledningar. Frekvensen kommer att vara fixerad till 20Hz och spänningen och varaktigheten för elektriska pulser kommer att ökas sekventiellt till den maximala tolererbara gränsen. När nerven vänjer sig vid känslan av stimuleringen, höjs spänningen till nästa tolererbara tröskel och detta upprepas under en timmes period. När stimuleringen är klar kopplas stimulatorn bort och patienten informeras om nästa uppföljning. Trådarna tas ut vid första uppföljningen inom en vecka med första förbandet och skenbyte

Sham-Placebo kontrollgrupp

Dessa patienter kommer att ha stimulatorn fäst vid sina kablar 3 dagar före det planerade operationsdatumet och postoperativt som i de tidigare grupperna. Spänningen kommer dock bara att ökas till en nivå som de kan känna av. Stimulatorn stängdes sedan av utan patientens vetskap. Alla anslutningar lämnas på plats under en timmes varaktighet. Dessa patienter kommer på liknande sätt att få sina trådar borttagna efter avslutad preoperativ tid och vid den första postoperativa uppföljningen inom 1 vecka efter operationen.

Postoperativ uppföljning:

Alla patienter kommer att ha ett en veckas postoperativt besök och därefter följas månadsvis där de tidigare nämnda testerna för sensorisk nervbedömning samt sensoriska nervledningsstudier och Canadian Occupational Performance Measure kommer att göras. Det finns totalt sex månadsbesök, varje besök tar cirka 1,5 timme.

Provstorleksberäkning

Baserat på en pivotal artikel av Geremia et al; hos råttan var skillnaden i antalet regenererade sensoriska axoner efter 1h ES 397+/-321 (SD) jämfört med kontrollerna. Med typ I-felet satt till 0,05 och typ II-felet till 0,80, skulle en provstorlek på 20 behövas i behandlingsgruppen och samma antal i kontrollgruppen. För att stå för 10 % av potentiella patienters förlust till uppföljning siktar vi på att rekrytera totalt 66 patienter. En interimsanalys kommer att göras av dataövervakningsteamet när de första 10 patienterna har slutfört sin 6 månaders uppföljning.

Plan för dataanalys:

Analysen per protokoll kommer att slutföras. Alla resultat kommer att rapporteras som medelvärde + standardavvikelse. Student t-test och Fischer exakt test kommer att utföras för att fastställa demografiska skillnader mellan behandlingsgrupper. Skillnader i sensoriska testresultat kommer att utvärderas via chi square testning. ANOVA kommer att användas för att bestämma reproducerbarheten av tester genom att jämföra resultaten med den kontralaterala handen. ANOVA-variansanalys kommer också att utföras på alla tidpunkter efter behandling för att avgöra om behandlingarna skiljer sig över tiden. En 5% (alfa) nivå kommer att betraktas som en statistiskt signifikant skillnad.