Vliv předoperační elektrické stimulace na regeneraci periferních nervů.

Účel:

Účelem této výzkumné studie je určit účinek předoperační elektrické stimulace (ES) na regeneraci senzorických nervů v digitálních nervech, které byly traumaticky přeříznuty a následně chirurgicky opraveny.

Hypotéza:

Na základě předchozích výzkumů na zvířatech a lidech předpokládáme, že předoperační ES povede k významnému zlepšení regenerace senzorického nervu v ruce ve srovnání se samotnou operací po traumatické tržné ráně digitálního nervu. Navíc předpokládáme, že předoperační spolu s pooperační ES bude mít aditivní účinek na regeneraci senzorických nervů ve srovnání s předoperační ES a samotnou operací.

Odůvodnění:

Traumatické poranění periferních nervů je nejčastější u mladé populace; výsledné postižení proto přináší pacientovi i společnosti značné náklady v důsledku ztráty produktivity a výdajů na zdravotní péči vynaložených na rehabilitaci. Přes velké úsilí o zlepšení operační techniky se funkční výsledek za posledních třicet let výrazně nezměnil. Významnou výzvou zůstává ireverzibilní denervace, atrofie cílových svalů a vyšinuté pocity sekundární k pomalému nebo aberantnímu axonálnímu růstu. V současné době se k podpoře regenerace axonů s dobrým efektem používá aplikace pooperační elektrické stimulace. Předoperační úprava poraněného periferního nervu pomocí elektrické stimulace však nebyla u lidské populace zkoumána.

Předoperační kondicionování s elektrickou stimulací (ES) poraněných periferních nervů je zvláště slibné. Mechanismus účinku kondicionujících lézí spočívá v regulaci regenerativních asociovaných genů a drah cAMP a JAK/STAT. Údaje ze zvířecích modelů, zkoumající účinek předoperační elektrické stimulace periferních nervů, ukazují, že tato technika podporuje regeneraci axonů periferních nervů. Senger et al prokázali, že elektrická stimulace vyvolala axonální regeneraci, která je ekvivalentní tradiční prekondicionované crush lézi. Elektrická stimulace se tedy osvědčila jako životaschopná metoda předběžného kondicionování periferních nervů, aby se podpořila upregulovaná axonální regenerace před primární koaptací nervu. Senger et al také zkoumali mechanismus účinku této zlepšené axonální regenerace u zvířat předem kondicionovaných elektrickou stimulací a zjistili upregulaci genů spojených s regenerací.

Účinek pooperační elektrické stimulace na chirurgicky opravené periferní nervy je v literatuře podrobně popsán. Tak může být synergické kombinovat předoperační a pooperační elektrickou stimulaci. Dříve byla práce na zvířatech přeložena do pacientů s digitální transekcí a opravou nervu a syndromem karpálního tunelu. Wong et al prokázali, že ti pacienti, kteří podstoupili úplnou transekci digitálního nervu, chirurgickou opravu a pooperační 1 hodinu 20Hz kontinuální ES, vykazovali konzistentně větší zlepšení ve všech senzorických modalitách do 5 až 6 měsíců po operaci ve srovnání s kontrolami. Gordon et al prokázali, že krátká pooperační ES vedla k robustní motorické reinervaci thenarových svalů za 3 měsíce, zatímco u kontrolních pacientů to trvalo déle než rok.

Nix a Hopf prokázali, že nízkofrekvenční ES rozdrceného motorického nervu do soleus u králíků urychlilo zlepšení produkce svalové síly o 2 týdny ve srovnání s kontrolami. Pocket a Gavin pomocí krysího modelu prokázali, že reflex sprejování prstů u rozdrcených sedacích nervů se obnovil výrazně rychleji s nízkou frekvencí a nízkou intenzitou ES. Al-Majed et al prokázali, že jedna hodina nízkofrekvenčního 20Hz ES přeříznutých a opravených krysích femorálních nervů urychlila pomalou střídavou regeneraci rostoucí přes místo opravy a také zvýšila preferenční motorickou reinervaci. I když byl ES opožděn až o 2 týdny po opravě femorálního nervu potkana, zesilující účinky byly stále přetrvávající. V doprovodné studii téhož roku tito výzkumníci ukázali, že ES upreguloval neurotrofický faktor odvozený z mozku a jeho receptor trkB během prvních 2 dnů po operaci. Brushart et al prokázali, že krátký nízkofrekvenční ES zlepšuje specificitu reinervace. Geremia et al provedli klíčovou studii ukazující zvýšení axonální regenerace v senzorických neuronech, pokud doba pooperační ES nebyla delší než 1 hodina. Pokud byla stimulační perioda delší, účinek byl oslaben.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by sledovaly účinek předoperační kondice na senzorickou reinervaci lidských periferních nervů s ES. Vzhledem ke slibné povaze údajů na zvířatech od Sengera et al a dobře zdokumentované účinnosti pooperační elektrické stimulace chirurgicky opravených periferních nervů jsme tuto studii navrhli tak, aby vyhodnotila účinky předoperační kondice s ES, stejně jako předoperační -operační a pooperační ES při obnově senzoriky digitálního nervu po transekci a opravě.

Cíle:

Cíle této studie jsou dvojí. Stanovit účinek samotného předoperačního ES, stejně jako kombinovaného s pooperačním ES na regeneraci čití digitálního nervu, potransekci a chirurgickou opravu, ve srovnání s kontrolními pacienty se samotnou operací.

Metoda/postupy výzkumu:

Design:

Toto je dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie, která testuje účinek ES na obnovu senzorických (digitálních) nervů v lidské ruce. Pacienti budou náborováni na klinikách pro poranění ruky (plastická chirurgie) v celém Edmontonu. Jakmile bude subjekt souhlasit s výzkumnou studií, podstoupí řadu testů (Semmes-Weinsteinův monofilový test, 2-bodová diskriminace, kvantitativní senzorické testování prahů bolesti za studena, tepla a tepla, stejně jako postižení paže, ramene a Hand [DASH] dotazník) předoperačně ke stanovení jejich výchozího deficitu před operací.

Chirurgická operace:

Všichni chirurgové a peroperační personál budou z experimentální léčby oslepeni. Veškerý postup je stejný pro každého pacienta na operačním sále. Pacienti dostanou standardní chirurgickou opravu jejich digitálního nervu s mikroskopickým zvětšením a za použití jemných stehů. Každému pacientovi budou 3 dny před operací a bezprostředně po operaci zavedeny 2 jemné teflonové izolované dráty (sterilizované v nemocnici, kde se operace provádí) proximálně od místa poranění nervu, mimo místo stehu. Tyto dráty budou připojeny k elektrickému stimulátoru, který aktivuje nerv a vysílá akční potenciály směrem k tělu buňky. Z tohoto důvodu pacient nesmí dostávat lokální anestetikum, protože by to blokovalo sodíkové kanály, rušilo by šíření akčního potenciálu a rušilo by účinky elektrické stimulace.

Pooperační zotavení:

U pacientů budou tři dny před plánovaným datem chirurgického zákroku vyšetřeny základní charakteristiky, perkutánně proximálně k místu předpokládaného poškození nervu budou implantovány 1 dráty jemného průměru, tyto dráty budou připojeny k elektrickému stimulátoru (model SD9, Grass Instruments, Providence , RI, USA). V tu chvíli opustí místnost personál přímo spojený se studovnou. Převezme ji vědecký asistent, který jinak není spojen se studiem. Otevře se neprůhledná obálka, která obsahuje vypočítaný generovaný randomizační kód, aby se určila léčebná skupina pacienta.

Léčebná skupina A: Předoperační stimulace s falešnou pooperační stimulací

Pacienti randomizovaní do této skupiny dostanou 1 hodinu nepřetržité elektrické stimulace tři dny před plánovaným datem chirurgického zákroku. Frekvence bude pevně nastavena na 20 Hz a napětí a trvání elektrických impulsů se postupně zvýší na maximální tolerovatelnou mez. Jakmile si nerv zvykne na pocit stimulace, napětí se zvýší na další tolerovatelný práh a toto se opakuje po dobu jedné hodiny. Jakmile je stimulace dokončena, stimulátor se odpojí a pacient je informován o datu operace. Dráty se vyjmou na závěr předoperační schůzky. Těmto pacientům budou v době operace implantovány jemné dráty pro pooperační simulovanou stimulaci. V pooperačním zotavovacím pokoji je stimulátor připojen k jejich drátům. Napětí se však zvýší pouze na úroveň, kterou jsou schopni snímat. Stimulátor byl poté vypnut bez vědomí pacientů. Všechna připojení jsou ponechána na místě. Těmto pacientům budou dráty odstraněny při první kontrole do 1 týdne.

Léčebná skupina B: Předoperační a pooperační stimulace:

Pacienti randomizovaní do této skupiny dostanou 1 hodinu nepřetržité elektrické stimulace tři dny před plánovaným datem chirurgického zákroku a poté znovu ihned po operaci. Frekvence bude pevně nastavena na 20 Hz a napětí a trvání elektrických impulsů se postupně zvýší na maximální tolerovatelnou mez. Jakmile si nerv zvykne na pocit stimulace, napětí se zvýší na další tolerovatelný práh a toto se opakuje po dobu jedné hodiny. Jakmile je stimulace dokončena, stimulátor se odpojí a pacient je informován o datu operace. Dráty se vyjmou na závěr předoperační schůzky. Pacienti randomizovaní do této skupiny dostanou také 1 hodinu nepřetržité elektrické stimulace po operaci. Těmto pacientům budou v době operace implantovány jemné dráty pro pooperační stimulaci. V pooperačním zotavovacím pokoji je stimulátor připojen k jejich drátům. Frekvence bude pevně nastavena na 20 Hz a napětí a trvání elektrických impulsů se postupně zvýší na maximální tolerovatelnou mez. Jakmile si nerv zvykne na pocit stimulace, napětí se zvýší na další tolerovatelný práh a toto se opakuje po dobu jedné hodiny. Jakmile je stimulace dokončena, stimulátor se odpojí a pacient je informován o dalším sledování. Dráty se vyjmou při první kontrole do týdne s prvním převazem a výměnou dlahy

Kontrolní skupina Sham-Placebo

Tito pacienti budou mít stimulátor připojený k jejich drátům 3 dny před plánovaným datem chirurgického zákroku a pooperačně jako v předchozích skupinách. Napětí se však zvýší pouze na úroveň, kterou jsou schopni snímat. Stimulátor byl poté vypnut bez vědomí pacientů. Všechna spojení jsou ponechána na místě po dobu jedné hodiny. Těmto pacientům budou podobně odstraněny dráty po ukončení předoperační schůzky a při první pooperační kontrole do 1 týdne od operace.

Pooperační sledování:

Všichni pacienti absolvují týdenní pooperační návštěvu a následně budou sledováni měsíčně, kde budou provedeny dříve zmíněné testy senzorického nervu, stejně jako studie vedení senzorických nervů a kanadské měření pracovního výkonu. Jde celkem o šest měsíčních návštěv, každá návštěva zabere asi 1,5 hodiny.

Výpočet velikosti vzorku

Na základě stěžejního článku Geremia et al; u potkanů ​​byl rozdíl v počtu regenerovaných senzorických axonů po 1 hodině ES 397+/-321 (SD) ve srovnání s kontrolami. S chybou typu I nastavenou na 0,05 a chybou typu II na 0,80 by byl potřeba vzorek o velikosti 20 v léčené skupině a stejný počet v kontrolní skupině. Abychom odpovídali 10 % potenciálních ztrát pacientů při sledování, chceme získat celkem 66 pacientů. Průběžnou analýzu provede tým monitorující data, jakmile prvních 10 pacientů dokončí své 6měsíční sledování.

Plán pro analýzu dat:

Analýza podle protokolu bude dokončena. Všechny výsledky budou uvedeny jako průměr + standardní odchylka. Pro stanovení demografických rozdílů mezi léčebnými skupinami bude proveden Studentův t test a Fischerův exaktní test. Rozdíly ve výsledcích senzorických testů budou vyhodnoceny pomocí chí kvadrát testování. ANOVA bude použita ke stanovení reprodukovatelnosti testování porovnáním výsledků s kontralaterální rukou. Analýza rozptylu ANOVA bude také provedena ve všech časových bodech po ošetření, aby se určilo, zda se ošetření v čase liší. 5% (alfa) hladina bude považována za statisticky významný rozdíl.