L'effetto della stimolazione elettrica preoperatoria sulla rigenerazione dei nervi periferici.

Scopo:

Lo scopo di questo studio di ricerca è determinare l'effetto della stimolazione elettrica preoperatoria (ES) sulla rigenerazione dei nervi sensoriali nei nervi digitali che sono stati sezionati traumaticamente e successivamente riparati chirurgicamente.

Ipotesi:

Sulla base di precedenti ricerche su animali e umani, ipotizziamo che l'ES preoperatorio comporterà un miglioramento significativo della rigenerazione del nervo sensoriale nella mano rispetto alla sola chirurgia dopo una lacerazione traumatica del nervo digitale. Inoltre, ipotizziamo che l'ES preoperatorio insieme a quello postoperatorio avrà un effetto additivo sulla rigenerazione dei nervi sensoriali rispetto all'ES preoperatorio e alla sola chirurgia.

Giustificazione:

Le lesioni traumatiche ai nervi periferici sono più comuni nella popolazione giovane; pertanto la conseguente disabilità comporta un costo significativo per il paziente, così come per la società, a causa della perdita di produttività e dei dollari sanitari spesi per la riabilitazione. Nonostante i grandi sforzi per migliorare la tecnica chirurgica, il risultato funzionale non è cambiato in modo significativo negli ultimi trent'anni. La denervazione irreversibile, l'atrofia dei muscoli bersaglio e la sensazione squilibrata secondaria alla crescita assonale lenta o aberrante rimangono una sfida significativa. Attualmente l'applicazione della stimolazione elettrica post-operatoria viene utilizzata per promuovere la rigenerazione assonale con buoni risultati. Tuttavia, il condizionamento preoperatorio del nervo periferico danneggiato, con stimolazione elettrica, non è stato studiato nella popolazione umana.

Il condizionamento preoperatorio con stimolazione elettrica (ES) dei nervi periferici danneggiati si dimostra particolarmente promettente. Il meccanismo d'azione delle lesioni condizionanti consiste nella sovraregolazione dei geni rigenerativi associati e delle vie cAMP e JAK/STAT. I dati provenienti da modelli animali, che esaminano l'effetto della stimolazione elettrica preoperatoria dei nervi periferici, dimostrano che questa tecnica promuove la rigenerazione assonale dei nervi periferici. Senger et al. hanno dimostrato che la stimolazione elettrica ha prodotto una rigenerazione assonale equivalente alla tradizionale lesione da schiacciamento pre-condizionata. Pertanto, la stimolazione elettrica si è dimostrata un metodo praticabile per il precondizionamento dei nervi periferici, al fine di promuovere la sovraregolazione della rigenerazione assonale prima della coaptazione primaria del nervo. Senger et al hanno anche studiato il meccanismo d'azione di questa rigenerazione assonale migliorata in animali precondizionati con stimolazione elettrica e hanno trovato una sovraregolazione dei geni associati alla rigenerazione.

L'effetto della stimolazione elettrica postoperatoria sui nervi periferici riparati chirurgicamente è ben dettagliato in letteratura. Pertanto può essere sinergico combinare la stimolazione elettrica pre e postoperatoria. In precedenza il lavoro sugli animali è stato tradotto in pazienti con transezione e riparazione del nervo digitale e sindrome del tunnel carpale. Wong et al. hanno dimostrato che i pazienti sottoposti a transezione completa del nervo digitale, riparazione chirurgica e 1 ora postoperatoria di ES continuo a 20 Hz hanno mostrato miglioramenti costantemente maggiori in tutte le modalità sensoriali da 5 a 6 mesi dopo l'intervento rispetto ai controlli. Gordon et al. hanno dimostrato che un breve ES post-chirurgico ha portato a una robusta reinnervazione motoria dei muscoli tenari entro 3 mesi, mentre nei pazienti di controllo ci sono voluti più di un anno.

Nix e Hopf hanno dimostrato che l'ES a bassa frequenza del nervo motorio schiacciato al soleo nei conigli ha accelerato il miglioramento della produzione di forza muscolare di 2 settimane rispetto ai controlli. Pocket e Gavin, utilizzando il modello del ratto, hanno mostrato che il riflesso dello spruzzo delle dita nei nervi sciatici schiacciati si riprendeva significativamente più velocemente con ES a bassa frequenza e bassa intensità. Al-Majed et al hanno dimostrato che un'ora di ES a bassa frequenza a 20 Hz di nervi femorali di ratto sezionati e riparati ha accelerato la rigenerazione sfalsata lenta che cresce attraverso il sito di riparazione, nonché una maggiore reinnervazione motoria preferenziale. Anche quando l'ES è stato ritardato fino a 2 settimane dopo la riparazione del nervo femorale nel ratto, gli effetti di potenziamento sono stati ancora perseverati. In uno studio complementare dello stesso anno, questi ricercatori hanno dimostrato che l'ES ha sovraregolato il fattore neurotrofico derivato dal cervello e il suo recettore trkB entro i primi 2 giorni dopo l'intervento chirurgico. Brushart et al hanno dimostrato che brevi ES a bassa frequenza migliorano la specificità della reinnervazione. Geremia et al hanno condotto uno studio cardine che mostra un aumento della rigenerazione assonale nei neuroni sensoriali se il periodo di ES post-chirurgico non era superiore a 1 ora. L'effetto era attenuato se il periodo di stimolazione era più lungo.

Ad oggi, non sono stati condotti studi per esaminare l'effetto del condizionamento preoperatorio sulla reinnervazione sensoriale dei nervi periferici umani con ES. Data la natura promettente dei dati sugli animali di Senger et al, e l'efficacia ben documentata della stimolazione elettrica postoperatoria dei nervi periferici riparati chirurgicamente, abbiamo progettato questo studio per valutare gli effetti del condizionamento preoperatorio con ES, così come pre ES -operatoria e post-operatoria sul recupero sensoriale del nervo digitale post transezione e riparazione.

Obiettivi:

Gli obiettivi di questo studio sono duplici. Per determinare l'effetto della ES preoperatoria da sola, nonché combinata con la ES postoperatoria sulla rigenerazione del nervo digitale della sensazione, post-transezione e riparazione chirurgica, rispetto ai pazienti di controllo con la sola chirurgia.

Metodo/procedure di ricerca:

Progetto:

Questo è uno studio controllato con placebo randomizzato in doppio cieco che verifica l'effetto dell'ES sul recupero del nervo sensoriale (digitale) nella mano umana. I pazienti saranno reclutati nelle cliniche per traumi alla mano (chirurgia plastica) di Edmonton. Una volta acconsentito allo studio di ricerca, il soggetto sarà sottoposto a una batteria di test (test del monofilamento di Semmes-Weinstein, discriminazione a 2 punti, test sensoriale quantitativo per le soglie del dolore freddo, caldo e caldo, nonché la disabilità del braccio, della spalla e Hand [DASH] questionario) prima dell'intervento per determinare il loro deficit di base prima dell'intervento.

Chirurgia:

Tutti i chirurghi e il personale intraoperatorio saranno accecati dal trattamento sperimentale. Tutta la procedura è la stessa per ogni paziente nella sala operatoria. I pazienti riceveranno la riparazione chirurgica standard del loro nervo digitale con ingrandimento microscopico e utilizzando suture a calibro sottile. Ogni paziente avrà 2 fili isolati in teflon di calibro fine (sterilizzati presso l'ospedale in cui viene eseguito l'intervento) inseriti prossimalmente al sito della lesione nervosa, lontano dal sito di sutura, 3 giorni prima dell'intervento e immediatamente dopo l'intervento. Quei fili saranno attaccati allo stimolatore elettrico che attiva il nervo e invia potenziali d'azione verso il corpo cellulare. Per questo motivo, il paziente non deve ricevere anestetico locale perché ciò ostruirebbe i canali del sodio, abolendo la propagazione del potenziale d'azione e vanificando gli effetti della stimolazione elettrica.

Recupero post-operatorio:

I pazienti saranno valutati per le caratteristiche basali tre giorni prima della data chirurgica programmata, verranno impiantati fili di calibro sottile percutanei prossimalmente al sito di presunta lesione del nervo, questi fili saranno collegati a uno stimolatore elettrico (modello SD9, Grass Instruments, Providence , RI, USA). A quel punto il personale direttamente collegato allo studio lascerà la stanza. Subentrerà un assistente di ricerca che non sia altrimenti collegato allo studio. Verrà aperta una busta opaca che contiene un codice di randomizzazione generato dal computer per determinare il gruppo di trattamento del paziente.

Gruppo di trattamento A: stimolazione preoperatoria con finta stimolazione postoperatoria

I pazienti randomizzati in questo gruppo riceveranno 1 ora di stimolazione elettrica continua tre giorni prima della data chirurgica programmata. La frequenza sarà fissata a 20Hz e la tensione e la durata degli impulsi elettrici saranno aumentate in sequenza fino al limite massimo tollerabile. Man mano che il nervo si abitua alla sensazione della stimolazione, la tensione viene aumentata fino alla successiva soglia tollerabile e ciò viene ripetuto per tutto il periodo di un'ora. Una volta completata la stimolazione, lo stimolatore viene staccato e il paziente viene informato della data dell'intervento. I fili vengono estratti a conclusione dell'appuntamento preoperatorio. A questi pazienti verranno impiantati fili sottili per la finta stimolazione post-operatoria al momento dell'intervento. Nella sala di risveglio post-operatoria lo stimolatore è collegato ai loro fili. Tuttavia, la tensione verrà aumentata solo a un livello che sono in grado di percepire. Lo stimolatore è stato quindi spento all'insaputa dei pazienti. Tutti i collegamenti vengono lasciati in posizione. A questi pazienti verranno rimossi i fili al primo follow-up entro 1 settimana.

Gruppo di trattamento B: Stimolazione preoperatoria e postoperatoria:

I pazienti randomizzati in questo gruppo riceveranno 1 ora di stimolazione elettrica continua tre giorni prima della data chirurgica programmata e poi di nuovo immediatamente dopo l'intervento. La frequenza sarà fissata a 20Hz e la tensione e la durata degli impulsi elettrici saranno aumentate in sequenza fino al limite massimo tollerabile. Man mano che il nervo si abitua alla sensazione della stimolazione, la tensione viene aumentata fino alla successiva soglia tollerabile e ciò viene ripetuto per tutto il periodo di un'ora. Una volta completata la stimolazione, lo stimolatore viene staccato e il paziente viene informato della data dell'intervento. I fili vengono estratti a conclusione dell'appuntamento preoperatorio. I pazienti randomizzati in questo gruppo riceveranno anche 1 ora di stimolazione elettrica continua dopo l'intervento. Questi pazienti avranno fili di calibro fine per la stimolazione post-operatoria impiantati al momento dell'intervento chirurgico. Nella sala di risveglio post-operatoria lo stimolatore è collegato ai loro fili. La frequenza sarà fissata a 20Hz e la tensione e la durata degli impulsi elettrici saranno aumentate in sequenza fino al limite massimo tollerabile. Man mano che il nervo si abitua alla sensazione della stimolazione, la tensione viene aumentata fino alla successiva soglia tollerabile e ciò viene ripetuto per tutto il periodo di un'ora. Una volta completata la stimolazione, lo stimolatore viene staccato e il paziente viene informato del prossimo follow-up. I fili vengono rimossi al primo controllo entro una settimana con il primo cambio di medicazione e splint

Gruppo di controllo fittizio-placebo

Questi pazienti avranno lo stimolatore attaccato ai loro fili 3 giorni prima della data chirurgica programmata e dopo l'intervento come nei gruppi precedenti. Tuttavia, la tensione verrà aumentata solo a un livello che sono in grado di percepire. Lo stimolatore è stato quindi spento all'insaputa dei pazienti. Tutti i collegamenti vengono lasciati in posizione per un'ora. Allo stesso modo, a questi pazienti verranno rimossi i fili dopo la conclusione dell'appuntamento preoperatorio e al primo follow-up postoperatorio entro 1 settimana dall'intervento.

Follow-up post-operatorio:

Tutti i pazienti avranno una visita post-operatoria di una settimana, e successivamente saranno seguiti mensilmente dove verranno eseguiti i test di valutazione del nervo sensoriale precedentemente menzionati, nonché gli studi sulla conduzione del nervo sensoriale e la Canadian Occupational Performance Measure. Ci sono un totale di sei visite mensili, ogni visita durerà circa 1,5 ore.

Calcolo della dimensione del campione

Sulla base di un documento cardine di Geremia et al; nel ratto la differenza nel numero di assoni sensoriali rigenerati dopo 1h ES era 397+/-321 (SD) rispetto ai controlli. Con l'errore di tipo I fissato a 0,05 e l'errore di tipo II a 0,80, sarebbe necessaria una dimensione del campione di 20 nel gruppo di trattamento e lo stesso numero nel gruppo di controllo. Per rappresentare il 10% della potenziale perdita di pazienti al follow-up miriamo a reclutare un totale di 66 pazienti. Un'analisi ad interim verrà effettuata dal team di monitoraggio dei dati una volta che i primi 10 pazienti avranno completato il follow-up di 6 mesi.

Piano per l'analisi dei dati:

L'analisi per protocollo sarà completata. Tutti i risultati saranno riportati come media + deviazione standard. Il test t di Student e il test esatto di Fischer saranno eseguiti per determinare le differenze demografiche tra i gruppi di trattamento. Le differenze nei risultati dei test sensoriali saranno valutate tramite test del chi quadro. ANOVA verrà utilizzato per determinare la riproducibilità del test confrontando i risultati con la mano controlaterale. L'analisi della varianza ANOVA verrà inoltre eseguita su tutti i punti temporali post-trattamento per determinare se i trattamenti differiscono nel tempo. Un livello del 5% (alfa) sarà considerato una differenza statisticamente significativa.