Effect van een protonpompremmer op de farmacokinetiek (PK) van tepotinib

Experimenteel: Volgorde 1: Behandeling A-B-C

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 milligram (mg) tepotinib alleen in gevoede toestand op dag 1 van behandelingsperiode 1 (behandeling A), gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 2 met 40 mg van omeprazol eenmaal daags op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 2 (behandeling B) gevolgd door een enkelvoudige orale dosis van 500 mg tepotinib in niet-nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 3 met 40 mg omeprazol eenmaal daags op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 3 (Behandeling C). Tussen de toedieningen van een enkelvoudige dosis Tepotinib werd een wash-outperiode van ten minste 14 dagen aangehouden.

Geneesmiddel: Tepotinib

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in behandeling A, B en C.

Geneesmiddel: Omeprazol

Deelnemers kregen alleen omeprazol op dag 1 tot 4 en gelijktijdige toediening van omeprazol met tepotinib op dag 5 in behandeling B en C.

Experimenteel: Volgorde 2: Behandeling A-C-B

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib alleen in gevoede toestand op dag 1 van behandelingsperiode 1 (behandeling A), gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in gevoede toestand op dag 5 van behandelingsperiode 2 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 2 (behandeling C) gevolgd door een enkelvoudige orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 3 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 3 (behandeling B). Tussen de toedieningen van een enkelvoudige dosis Tepotinib werd een wash-outperiode van ten minste 14 dagen aangehouden.

Geneesmiddel: Tepotinib

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in behandeling A, B en C.

Geneesmiddel: Omeprazol

Deelnemers kregen alleen omeprazol op dag 1 tot 4 en gelijktijdige toediening van omeprazol met tepotinib op dag 5 in behandeling B en C.

Experimenteel: Volgorde 3: Behandeling B-A-C

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 1 met 40 mg omeprazol eenmaal daags op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 1 (behandeling B) gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg alleen tepotinib in gevoede toestand op dag 1 van behandelingsperiode 2 (behandeling A) gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in gevoede toestand op dag 5 van behandelingsperiode 3 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 3 (behandeling C). Tussen de toedieningen van een enkelvoudige dosis Tepotinib werd een wash-outperiode van ten minste 14 dagen aangehouden.

Geneesmiddel: Tepotinib

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in behandeling A, B en C.

Geneesmiddel: Omeprazol

Deelnemers kregen alleen omeprazol op dag 1 tot 4 en gelijktijdige toediening van omeprazol met tepotinib op dag 5 in behandeling B en C.

Experimenteel: Volgorde 4: Behandeling B-C-A

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 1 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 1 (behandeling B), gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand. toestand op dag 5 van behandelingsperiode 2 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 2 (behandeling C) gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib alleen in niet-nuchtere toestand op dag 1 van behandelingsperiode 3 (behandeling A). Tussen de toedieningen van een enkelvoudige dosis Tepotinib werd een wash-outperiode van ten minste 14 dagen aangehouden.

Geneesmiddel: Tepotinib

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in behandeling A, B en C.

Geneesmiddel: Omeprazol

Deelnemers kregen alleen omeprazol op dag 1 tot 4 en gelijktijdige toediening van omeprazol met tepotinib op dag 5 in behandeling B en C.

Experimenteel: Volgorde 5: Behandeling C-A-B

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 1 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 1 (behandeling C), gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib alleen in gevoede toestand op dag 1 van behandelingsperiode 2 (behandeling A) gevolgd door een enkelvoudige orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 3 met 40 mg omeprazol eenmaal daags op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 3 (behandeling B). Tussen de toedieningen van een enkelvoudige dosis Tepotinib werd een wash-outperiode van ten minste 14 dagen aangehouden.

Geneesmiddel: Tepotinib

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in behandeling A, B en C.

Geneesmiddel: Omeprazol

Deelnemers kregen alleen omeprazol op dag 1 tot 4 en gelijktijdige toediening van omeprazol met tepotinib op dag 5 in behandeling B en C.

Experimenteel: Volgorde 6: Behandeling C-B-A

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 1 met 40 mg omeprazol eenmaal daags op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 1 (behandeling C) gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in nuchtere toestand op dag 5 van behandelingsperiode 2 met eenmaal daags 40 mg omeprazol op dag 1 tot 5 van behandelingsperiode 2 (behandeling B) gevolgd door een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib alleen in niet-nuchtere toestand op dag 1 van behandelingsperiode 3 (behandeling A). Tussen de toedieningen van een enkelvoudige dosis Tepotinib werd een wash-outperiode van ten minste 14 dagen aangehouden.

Geneesmiddel: Tepotinib

Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 500 mg tepotinib in behandeling A, B en C.

Geneesmiddel: Omeprazol

Deelnemers kregen alleen omeprazol op dag 1 tot 4 en gelijktijdige toediening van omeprazol met tepotinib op dag 5 in behandeling B en C.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot laatste meetbare concentratie (AUC0-t) van tepotinib in behandeling A en behandeling C

Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve vanaf tijdstip nul tot het laatste bemonsteringstijdstip t waarbij de concentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) lag. AUC0-t moest worden berekend volgens de gemengde log-lineaire trapeziumregel.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC0-inf) van tepotinib in behandeling A en behandeling C

AUC0-inf werd berekend door AUC0-t en AUCextra te combineren. AUC extra vertegenwoordigt een geëxtrapoleerde waarde verkregen door Clast/Lambdaz, waarbij Clast de berekende plasmaconcentratie is op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) ligt en Lambdaz de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald door log-lineaire regressieanalyse van de gemeten plasmaconcentraties van de terminale log-lineaire fase.

Maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van tepotinib in behandeling A en behandeling C

Cmax werd direct verkregen uit de curve van concentratie versus tijd.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot laatste meetbare concentratie (AUC0-t) van tepotinib in behandeling B

Gebied onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve vanaf tijdstip nul tot het laatste bemonsteringstijdstip t waarbij de concentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) lag. AUC0-t moest worden berekend volgens de gemengde log-lineaire trapeziumregel.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC0-inf) van tepotinib in behandeling B

AUC0-inf werd berekend door AUC0-t en AUCextra te combineren. AUC extra vertegenwoordigt een geëxtrapoleerde waarde verkregen door Clast/Lambdaz, waarbij Clast de berekende plasmaconcentratie is op het laatste bemonsteringstijdstip waarop de gemeten plasmaconcentratie op of boven de ondergrens van kwantificering (LLOQ) ligt en Lambdaz de schijnbare terminale snelheidsconstante bepaald door log-lineaire regressieanalyse van de gemeten plasmaconcentraties van de terminale log-lineaire fase.

Maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van tepotinib bij behandeling B

Cmax werd direct verkregen uit de curve van concentratie versus tijd.

Tijd om de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van tepotinib te bereiken in behandeling A, B en C

De tijd tot het bereiken van de maximale plasmaconcentratie (Tmax) werd direct verkregen uit de concentratie-versus-tijd-curve.

Schijnbare terminale halfwaardetijd (t1/2) van tepotinib in behandelingen A, B en C

De terminale halfwaardetijd is de tijd die gemeten wordt om de concentratie met de helft te verminderen. Terminale halfwaardetijd berekend door natuurlijke log 2 gedeeld door lambda z.

Tijd voorafgaand aan de eerste meetbare (niet-nul) concentratie (Tlag) van tepotinib in behandelingen A, B en C

Tijd voorafgaand aan de eerste meetbare (niet nul) concentratie; berekend als het laatste tijdstip waarop de concentratie lager is dan (<) Lower Limit of Quantification (LLOQ) vóór het optreden van de eerste kwantificeerbare concentratie.

Schijnbare totale lichaamsklaring (CL/f) van tepotinib in behandelingen A, B en C

De klaring van een medicijn is een maatstaf voor de snelheid waarmee een medicijn wordt gemetaboliseerd of geëlimineerd door normale biologische processen.

Schijnbaar distributievolume tijdens de terminale fase (Vz/f) van tepotinib in behandelingen A, B en C

Vz/f wordt gedefinieerd als de verdeling van een onderzoeksgeneesmiddel tussen plasma en de rest van het lichaam na orale toediening.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's)

Een bijwerking (AE) werd gedefinieerd als elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte geassocieerd met het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, al dan niet beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel of verslechtering van reeds bestaande medische aandoening, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel. Een ernstige bijwerking (SAE) was een bijwerking die resulteerde in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; aanhoudende/aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; initiële of langdurige intramurale ziekenhuisopname; aangeboren afwijking/geboorteafwijking of anderszins medisch belangrijk werd geacht. Een bijwerking werd beschouwd als 'opkomende tijdens de behandeling' als deze optrad na de eerste toediening van het geneesmiddel of als deze aanwezig was vóór de toediening van het geneesmiddel, maar verergerde na de toediening van het geneesmiddel. TEAE's omvatten zowel ernstige TEAE's als niet-ernstige TEAE's.

Aantal deelnemers met klinisch significante veranderingen in laboratoriumparameters, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bevindingen en vitale functies

De laboratoriummetingen omvatten hematologie, biochemie, virologie, misbruik van drugs, hormonen en urineonderzoek. ECG-opnamen omvatten PR, QRS, RR, QT en gecorrigeerde QT-intervallen (QTcF). Beoordeling van de vitale functies omvatte bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur. Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in laboratoriumparameters, 12-afleidingen ECG-bevindingen, vitale functies werden gerapporteerd. Klinische significantie werd bepaald door de onderzoeker.