Wpływ inhibitora pompy protonowej na farmakokinetykę (PK) tepotinibu

Eksperymentalny: Sekwencja 1: Leczenie A-B-C

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 miligramów (mg) samego tepotynibu po posiłku w dniu 1 okresu leczenia 1 (leczenie A), a następnie pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu na czczo w dniu 5 okresu leczenia 2 w dawce 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 2 (leczenie B), a następnie pojedyncza dawka doustna 500 mg tepotynibu po posiłku w dniu 5 okresu leczenia 3 z 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 3 (Leczenie C). Pomiędzy podaniami pojedynczej dawki tepotynibu utrzymywano okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Lek: Tepotinib

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu w leczeniu A, B i C.

Lek: Omeprazol

Uczestnicy otrzymywali sam omeprazol w dniach od 1 do 4 oraz jednoczesne podawanie omeprazolu z tepotynibem w dniu 5 w leczeniu B i C.

Eksperymentalny: Sekwencja 2: Leczenie A-C-B

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg samego tepotynibu po posiłku w dniu 1 okresu leczenia 1 (leczenie A), a następnie pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu po posiłku w dniu 5 okresu leczenia 2 w dawce 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 2 (leczenie C), a następnie pojedyncza dawka doustna 500 mg tepotynibu na czczo w dniu 5 okresu leczenia 3 z 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 3 (leczenie B). Pomiędzy podaniami pojedynczej dawki tepotynibu utrzymywano okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Lek: Tepotinib

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu w leczeniu A, B i C.

Lek: Omeprazol

Uczestnicy otrzymywali sam omeprazol w dniach od 1 do 4 oraz jednoczesne podawanie omeprazolu z tepotynibem w dniu 5 w leczeniu B i C.

Eksperymentalny: Sekwencja 3: Leczenie B-A-C

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu na czczo w dniu 5 okresu leczenia 1 z 40 mg omeprazolu raz dziennie w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 1 (leczenie B), a następnie pojedynczą dawkę doustną 500 mg samego tepotynibu po posiłku w dniu 1 okresu leczenia 2 (leczenie A), a następnie pojedyncza dawka doustna 500 mg tepotynibu w stanie po posiłku w dniu 5 okresu leczenia 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 3 (leczenie C). Pomiędzy podaniami pojedynczej dawki tepotynibu utrzymywano okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Lek: Tepotinib

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu w leczeniu A, B i C.

Lek: Omeprazol

Uczestnicy otrzymywali sam omeprazol w dniach od 1 do 4 oraz jednoczesne podawanie omeprazolu z tepotynibem w dniu 5 w leczeniu B i C.

Eksperymentalny: Sekwencja 4: Leczenie B-C-A

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu na czczo w dniu 5 okresu leczenia 1 z 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 1 (leczenie B), a następnie pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu po posiłku stan w dniu 5 okresu leczenia 2 z 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 2 (leczenie C), a następnie pojedyncza dawka doustna 500 mg samego tepotynibu po posiłku w dniu 1 okresu leczenia 3 (leczenie A). Pomiędzy podaniami pojedynczej dawki tepotynibu utrzymywano okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Lek: Tepotinib

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu w leczeniu A, B i C.

Lek: Omeprazol

Uczestnicy otrzymywali sam omeprazol w dniach od 1 do 4 oraz jednoczesne podawanie omeprazolu z tepotynibem w dniu 5 w leczeniu B i C.

Eksperymentalny: Sekwencja 5: Traktowanie C-A-B

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu po posiłku w dniu 5 okresu leczenia 1 z 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 1 (leczenie C), a następnie pojedynczą dawkę doustną 500 mg samego tepotynibu w po posiłku w dniu 1 okresu leczenia 2 (leczenie A), a następnie pojedyncza dawka doustna 500 mg tepotynibu na czczo w dniu 5 okresu leczenia 3 z 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 3 (leczenie B). Pomiędzy podaniami pojedynczej dawki tepotynibu utrzymywano okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Lek: Tepotinib

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu w leczeniu A, B i C.

Lek: Omeprazol

Uczestnicy otrzymywali sam omeprazol w dniach od 1 do 4 oraz jednoczesne podawanie omeprazolu z tepotynibem w dniu 5 w leczeniu B i C.

Eksperymentalny: Sekwencja 6: Traktowanie C-B-A

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu po posiłku w dniu 5 okresu leczenia 1 wraz z 40 mg omeprazolu raz dziennie w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 1 (leczenie C), a następnie pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu na czczo w dniu 5 okresu leczenia 2 40 mg omeprazolu raz na dobę w dniach od 1 do 5 okresu leczenia 2 (leczenie B), a następnie pojedyncza dawka doustna 500 mg samego tepotynibu po posiłku w dniu 1 okresu leczenia 3 (leczenie A). Pomiędzy podaniami pojedynczej dawki tepotynibu utrzymywano okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.

Lek: Tepotinib

Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 500 mg tepotynibu w leczeniu A, B i C.

Lek: Omeprazol

Uczestnicy otrzymywali sam omeprazol w dniach od 1 do 4 oraz jednoczesne podawanie omeprazolu z tepotynibem w dniu 5 w leczeniu B i C.

Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) tepotynibu w leczeniu A i leczeniu C

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do czasu ostatniego pobrania próbki t, w którym stężenie było na poziomie lub powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ). AUC0-t należało obliczyć zgodnie z mieszaną logarytmiczno-liniową regułą trapezów.

Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do nieskończoności (AUC0-inf) tepotynibu w leczeniu A i leczeniu C

AUC0-inf obliczono przez połączenie AUC0-t i AUCextra. AUC extra reprezentuje ekstrapolowaną wartość uzyskaną metodą Clast/Lambda z, gdzie Clast to obliczone stężenie w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu jest równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLOQ), a Lambda z to pozorna stała szybkości końcowej określona przez analizę regresji log-liniowej zmierzonych stężeń w osoczu końcowej fazy log-liniowej.

Maksymalne obserwowane stężenie tepotynibu w osoczu (Cmax) w leczeniu A i leczeniu C

Cmax otrzymano bezpośrednio z krzywej stężenia w funkcji czasu.

Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC0-t) tepotynibu w leczeniu B

Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero do czasu ostatniego pobrania próbki t, w którym stężenie było na poziomie lub powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ). AUC0-t należało obliczyć zgodnie z mieszaną logarytmiczno-liniową regułą trapezów.

Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do nieskończoności (AUC0-inf) tepotynibu w leczeniu B

AUC0-inf obliczono przez połączenie AUC0-t i AUCextra. AUC extra reprezentuje ekstrapolowaną wartość uzyskaną metodą Clast/Lambda z, gdzie Clast to obliczone stężenie w osoczu w ostatnim punkcie czasowym pobierania próbek, w którym zmierzone stężenie w osoczu jest równe lub wyższe od dolnej granicy oznaczalności (LLOQ), a Lambda z to pozorna stała szybkości końcowej określona przez analizę regresji log-liniowej zmierzonych stężeń w osoczu końcowej fazy log-liniowej.

Maksymalne obserwowane stężenie tepotynibu w osoczu (Cmax) w leczeniu B

Cmax otrzymano bezpośrednio z krzywej stężenia w funkcji czasu.

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia tepotynibu w osoczu (Tmax) w leczeniu A, B i C

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) uzyskano bezpośrednio z krzywej stężenia w funkcji czasu.

Pozorny końcowy okres półtrwania (t1/2) tepotynibu w leczeniu A, B i C

Końcowy okres półtrwania to czas mierzony dla zmniejszenia stężenia o połowę. Końcowy okres półtrwania obliczony przez logarytm naturalny 2 podzielony przez lambda z.

Czas przed pierwszym mierzalnym (niezerowym) stężeniem (Tlag) tepotynibu w leczeniu A, B i C

Czas przed pierwszym mierzalnym (niezerowym) stężeniem; obliczone jako ostatni punkt czasowy, w którym stężenie jest mniejsze niż (<) dolna granica oznaczalności (LLOQ) przed wystąpieniem pierwszego mierzalnego stężenia.

Pozorny klirens całkowity (CL/f) tepotynibu w leczeniu A, B i C

Klirens leku jest miarą szybkości, z jaką lek jest metabolizowany lub eliminowany w normalnych procesach biologicznych.

Pozorna objętość dystrybucji podczas fazy końcowej (Vz/f) tepotynibu w leczeniu A, B i C

Vz/f definiuje się jako dystrybucję badanego leku między osoczem a resztą ciała po podaniu dawki doustnej.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE)

Zdarzenie niepożądane (AE) zdefiniowano jako każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), objaw lub chorobę związaną ze stosowaniem badanego leku, bez względu na to, czy uznano, że jest ona związana z badanym lekiem lub pogorszeniem wcześniej istniejących stan chorobowy, niezależnie od tego, czy jest związany z badanym lekiem, czy nie. Poważnym zdarzeniem niepożądanym (SAE) było zdarzenie niepożądane, które spowodowało którykolwiek z następujących wyników: śmierć; zagrażający życiu; trwała/znacząca niepełnosprawność/niezdolność; wstępna lub przedłużona hospitalizacja pacjenta; wrodzona anomalia/wada wrodzona lub została uznana za ważną z medycznego punktu widzenia. AE uznano za „występujące w trakcie leczenia”, jeśli wystąpiło po pierwszym podaniu leku lub jeśli występowało przed podaniem leku, ale nasiliło się po podaniu leku. TEAE obejmowały zarówno poważne TEAE, jak i inne niż poważne TEAE.

Liczba uczestników z klinicznie istotnymi zmianami parametrów laboratoryjnych, wyników 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) i objawów życiowych

Pomiary laboratoryjne obejmowały hematologię, biochemię, wirusologię, narkotyki, hormony i analizę moczu. Zapisy EKG obejmowały PR, QRS, RR, QT i skorygowane odstępy QT (QTcF). Ocena parametrów życiowych obejmowała ciśnienie krwi, tętno, temperaturę ciała. Zgłoszono liczbę uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami parametrów laboratoryjnych, wyników 12-odprowadzeniowego EKG, parametrów życiowych. O znaczeniu klinicznym zdecydował badacz.