Een veiligheids-, verdraagbaarheids- en farmacokinetische studie van MK-8189 bij deelnemers met schizofrenie en bij gezonde deelnemers (MK-8189-007) (MDCS)

Inclusiecriteria

Paneel A (gezonde deelnemers)

- Indien deelnemer van Japanse afkomst is, dienen beide biologische ouders en alle biologische grootouders in Japan geboren te zijn.

Panelen B en D (deelnemers met schizofrenie; MK-8189 of placebo-monotherapie / 15-daagse titratie-monotherapie) - Kan het gebruik van alle antipsychotica ten minste 5 dagen vóór aanvang van de behandelingsperiode en tijdens de onderzoeksperiode staken .

Panelen B, C en D (deelnemers met schizofrenie; MK-8189 of placebo monotherapie / aanvullende therapie / 15-daagse titratie monotherapie)

• Voldoet aan de diagnostische criteria voor schizofrenie of schizoaffectieve stoornis volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), waarbij het begin van de eerste episode niet minder dan 2 jaar voorafgaand aan de screening is en monotherapie met antipsychotica voor behandeling geïndiceerd moet zijn.
• zich in de niet-acute fase van hun ziekte bevindt en gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening klinisch stabiel is, zoals aangetoond door: a.) geen klinisch significante verandering in de dosis van voorgeschreven antipsychotische medicatie, of klinisch significante verandering in antipsychotische medicatie om symptomen van schizofrenie te behandelen voor 2 maanden voorafgaand aan de screening; b.) geen verhoging van het niveau van psychiatrische zorg als gevolg van verergering van symptomen van schizofrenie gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Heeft een voorgeschiedenis van het ontvangen en verdragen van antipsychotica binnen het gebruikelijke doseringsbereik dat wordt gebruikt voor schizofrenie.
• Heeft een stabiele woonsituatie waarin de deelnemer of een contactpersoon bereikbaar is voor de onderzoeker als er behoefte is aan opvolging.
• Deelnemers met hypothyreoïdie, diabetes, hoge bloeddruk, chronische luchtwegaandoeningen of andere milde vormen van deze medische aandoeningen kunnen worden beschouwd als kandidaten voor deelname aan het onderzoek als hun toestand stabiel is en de voorgeschreven dosis en het voorgeschreven medicatieregime stabiel is gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de studie. screening en er zijn geen verwachte veranderingen in co-medicatie tijdens het onderzoek.
• Heeft regelmatige stoelgang.

Panelen A, B, C en D

- Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
• Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is, of onthoudt zich van heteroseksuele omgang als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 14 dagen na de laatste dosis van studieinterventie.

Uitsluitingscriteria

Paneel A (gezonde deelnemers)

• Heeft een voorgeschiedenis van klinisch gediagnosticeerde depressie, angststoornis of een voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen waarvoor medicamenteuze behandeling of ziekenhuisopname nodig was. Deelnemers die meer dan 5 jaar voor aanvang van het onderzoek een situationele depressie hebben gehad, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen.
• Heeft een voorgeschiedenis van een beroerte, chronische toevallen of een ernstige neurologische aandoening.
• Heeft een voorgeschiedenis van dystonische reactie op antipsychotica, anti-emetica of verwante medicatie.
• Loopt een onmiddellijk risico op zelfbeschadiging, gebaseerd op klinisch interview en antwoorden op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), of op schade aan anderen volgens de mening van de onderzoeker. Deelnemers moeten worden uitgesloten als ze melding maken van suïcidale gedachten met de intentie, met of zonder een plan of methode (bijv. positieve reactie op item 4 of 5 bij de beoordeling van suïcidale gedachten op de C-SSRS) in de afgelopen 5 jaar of suïcidaal gedrag levenslang.
• Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, hepatische, immunologische, renale, respiratoire, genito-urinaire of ernstige neurologische (inclusief beroerte en chronische toevallen) afwijkingen of ziekten. Deelnemers met een verre voorgeschiedenis van ongecompliceerde medische gebeurtenissen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen.
• Is geestelijk of juridisch gehandicapt, heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante psychiatrische stoornissen van de afgelopen 5 jaar. Deelnemers die een situationele depressie hebben gehad, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen.
• Is niet in staat af te zien van of anticipeert op het gebruik van medicatie, inclusief medicijnen op recept en medicijnen zonder recept of kruidengeneesmiddelen, beginnend ongeveer 2 weken (of 5 halfwaardetijden) voorafgaand aan de toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende de hele studie (inclusief wash-out intervallen tussen behandelingsperioden), tot het bezoek na de studie.
• Is een roker en/of heeft binnen 3 maanden na screening nicotine of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. nicotinepleister en elektronische sigaret).

Panelen B, C en D (deelnemers met schizofrenie; MK-8189 of placebo monotherapie / aanvullende therapie / 15-daagse titratie monotherapie)

• Heeft binnen 1 maand na screening bewijs of voorgeschiedenis van een primaire psychiatrische diagnose as I van DSM-5 anders dan schizofrenie of schizoaffectieve stoornis volgens de toegestane criteria van DSM-5.
• Heeft bewijs of geschiedenis van mentale retardatie, borderline persoonlijkheidsstoornis, angststoornis of organisch hersensyndroom.
• Heeft een voorgeschiedenis van maligne neurolepticasyndroom of matige tot ernstige tardieve dyskinesie (TD).
• Heeft een door middelen veroorzaakte psychotische stoornis of gedragsstoornis waarvan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van middelenmisbruik.
• Heeft binnen drie maanden na screening een door de DSM-5 gedefinieerde verslavings- of verslavingsstoornis (exclusief nicotine en cafeïne).
• Heeft een voorgeschiedenis van epileptische stoornis na de kindertijd of wordt behandeld met een anticonvulsivum om epileptische aanvallen te voorkomen.
• Loopt een onmiddellijk risico op zelfbeschadiging, gebaseerd op klinisch interview en reacties op de C-SSRS, of op schade aan anderen volgens de mening van de onderzoeker. Deelnemers moeten worden uitgesloten als ze melding maken van suïcidale gedachten met opzet, met of zonder plan of methode (bijv. positieve reactie op item 4 of 5 bij beoordeling van suïcidale gedachten op de C-SSRS) in de afgelopen 2 maanden of suïcidaal gedrag in afgelopen 6 maanden.
• Is binnen 3 maanden na screening behandeld met clozapine voor schizofrenie of behandeld met monoamineoxidaseremmers. Voor panel C-deelnemers: heeft een totale dagelijkse dosis risperidon > 6 mg gekregen.
• Kan niet afzien van het gebruik van co-medicatie met een matig of sterk remmend of inducerend effect op cytochroom P450 (CYP) 3A (CYP3A) en/of CYP2C9, beginnend met ongeveer 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan toediening van de initiële dosis van het proefgeneesmiddel en tijdens de proef of niet in staat is af te zien van het gebruik van gevoelige substraten van CYP2B6. Kan niet afzien van cyclische hormoonvervangende therapie. Er kunnen bepaalde medicijnen zijn die zijn toegestaan
• Heeft binnen 3 maanden na pre-trial (screening) een parenteraal depot antipsychoticum gekregen.

Panelen A, B, C en D

• Is een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die een positieve serumzwangerschapstest heeft bij het screeningbezoek of een positieve urinezwangerschapstest binnen 48 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis van kanker (maligniteit). Uitzonderingen zijn onder meer: ​​(1) Deelnemers met adequaat behandeld niet-melanomateus huidcarcinoom of carcinoom in situ van de cervix mogen deelnemen aan het onderzoek; (2) Deelnemers met andere maligniteiten die met succes zijn behandeld ≥10 jaar voorafgaand aan het bezoek aan de studie (screening), waarbij, naar het oordeel van zowel de onderzoeker als de behandelend arts, passende follow-up geen bewijs heeft opgeleverd van een recidief vanaf het moment van behandeling gedurende de tijd van het bezoek voorafgaand aan de studie (screening) (behalve de kankers geïdentificeerd aan het begin van deze uitsluitingscriteria); of (3) deelnemers bij wie het, naar de mening van de onderzoeker, zeer onwaarschijnlijk is dat ze een recidief krijgen tijdens de duur van het onderzoek.
• Heeft een klinisch significante voorgeschiedenis of aanwezigheid van 'sick sinus'-syndroom, eerste-, tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV)-blok, myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, verlengd QTc-interval of geleidingsstoornissen.
• Heeft een voorgeschiedenis van herhaalde of frequente syncope, vasovagale episodes of epileptische aanvallen.
• Heeft een familiegeschiedenis van plotseling overlijden.
• Heeft een voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeksonderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of een extra risico voor de deelnemer kan vormen door deelname aan het onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergieën (bijv. voedsel-, medicijnen-, latexallergie), of heeft een anafylactische reactie of significante intolerantie (d.w.z. systemische allergische reactie) gehad op voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of voedsel.
• Hepatitis B-, Hepatitis C- of HIV-infectie (Human Immunodeficiency Virus) heeft.
• Grote operatie gehad, 1 eenheid bloed (ongeveer 500 ml) gedoneerd of verloren binnen 4 weken voorafgaand aan het vooronderzoeksbezoek (screening).
• Heeft deelgenomen aan een andere onderzoeksstudie binnen 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is) voorafgaand aan het pre-onderzoeksbezoek (screening). Het venster wordt afgeleid van de datum van het laatste bezoek in het vorige onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartziekte, hartfalen, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, hypertrofie, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van het lange-QT-syndroom). Het plasmacalcium moet bij de screening binnen de normale limieten zijn en het serumcalcium moet vóór de dosering binnen de normale limieten zijn.
• Is jonger dan wettelijk toegestaan.
• Heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening in de gevangenis gezeten.
• Consumenteert meer dan 3 glazen alcoholische dranken per dag. Deelnemers die 4 glazen alcoholische drank per dag nuttigen, kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker.
• Consumpt buitensporige hoeveelheden, gedefinieerd als meer dan 6 porties (1 portie is ongeveer gelijk aan 120 mg cafeïne) koffie, thee, cola, energiedrankjes of andere cafeïnehoudende dranken per dag.
• Is een regelmatige gebruiker van cannabis, illegale drugs of heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (waaronder alcoholmisbruik) binnen ongeveer 3 jaar.