Une étude d'innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique du MK-8189 chez des participants atteints de schizophrénie et chez des participants en bonne santé (MK-8189-007) (MDCS)

Critère d'intégration

Panel A (Participants en bonne santé)

- Si le participant est d'origine japonaise, les deux parents biologiques et tous les grands-parents biologiques doivent être nés au Japon.

Panels B et D (Participants atteints de schizophrénie ; MK-8189 ou Monothérapie placebo / Monothérapie de titration de 15 jours) - Est capable d'arrêter l'utilisation de tous les médicaments antipsychotiques au moins 5 jours avant le début de la période de traitement et pendant la période d'étude .

Panels B, C et D (Participants atteints de schizophrénie ; MK-8189 ou Monothérapie placebo / Thérapie complémentaire / Monothérapie de titration sur 15 jours)

• Répond aux critères diagnostiques de la schizophrénie ou du trouble schizo-affectif selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), le début du premier épisode étant d'au moins 2 ans avant le dépistage et une monothérapie avec des antipsychotiques pour le traitement doit être indiquée.
• Est dans la phase non aiguë de sa maladie et cliniquement stable pendant 3 mois avant le dépistage, comme démontré par : a.) aucun changement cliniquement significatif de la dose de médicament antipsychotique prescrit, ou un changement cliniquement significatif du médicament antipsychotique pour traiter les symptômes de la schizophrénie pour 2 mois avant le dépistage ; b.) aucune augmentation du niveau de soins psychiatriques en raison de l'aggravation des symptômes de la schizophrénie pendant les 3 mois précédant le dépistage.
• A des antécédents de réception et de tolérance de médicaments antipsychotiques dans la gamme de doses habituelles utilisées pour la schizophrénie.
• A une situation de vie stable dans laquelle le participant ou une personne-ressource peut être rejoint par l'investigateur s'il y a un besoin de suivi.
• Les participants souffrant d'hypothyroïdie, de diabète, d'hypertension artérielle, d'affections respiratoires chroniques ou d'autres formes bénignes de ces affections médicales pourraient être considérés comme candidats à l'inscription à l'étude si leur état est stable et que la dose et le schéma thérapeutique prescrits sont stables pendant au moins 3 mois avant au dépistage et il n'y a pas de changement prévu dans la co-médication au cours de l'étude.
• A des selles régulières.

Panneaux A, B, C et D

- Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

• N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
• Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante), pendant la période d'intervention et pendant au moins 14 jours après la dernière dose d'intervention d'étude.

Critère d'exclusion

Panel A (Participants en bonne santé)

• A des antécédents de dépression cliniquement diagnostiquée, de trouble anxieux ou de tout antécédent de troubles psychiatriques ayant nécessité un traitement médicamenteux ou une hospitalisation. Les participants qui ont souffert de dépression situationnelle plus de 5 ans avant le début de l'étude peuvent être recrutés dans l'étude à la discrétion de l'investigateur.
• A des antécédents d'accident vasculaire cérébral, de convulsions chroniques ou de troubles neurologiques majeurs.
• A des antécédents de réaction dystonique à des médicaments antipsychotiques, antiémétiques ou apparentés.
• Est à risque imminent d'automutilation, sur la base d'un entretien clinique et de réponses sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS), ou de préjudice à autrui de l'avis de l'enquêteur. Les participants doivent être exclus s'ils signalent des idées suicidaires intentionnelles, avec ou sans plan ou méthode (par exemple, réponse positive à l'item 4 ou 5 dans l'évaluation des idées suicidaires sur le C-SSRS) au cours des 5 dernières années ou un comportement suicidaire dans leur durée de vie.
• A des antécédents d'anomalies ou de maladies endocriniennes, gastro-intestinales, cardiovasculaires, hématologiques, hépatiques, immunologiques, rénales, respiratoires, génito-urinaires ou neurologiques majeures (y compris les accidents vasculaires cérébraux et les convulsions chroniques) cliniquement significatives. Les participants ayant des antécédents lointains d'événements médicaux non compliqués peuvent être inscrits à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
• Est mentalement ou légalement incapable, a des antécédents de troubles psychiatriques cliniquement significatifs au cours des 5 dernières années. Les participants qui ont souffert de dépression situationnelle peuvent être inscrits à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
• Est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de tout médicament, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre ou les remèdes à base de plantes, commençant environ 2 semaines (ou 5 demi-vies) avant l'administration de la dose initiale du médicament à l'étude, tout au long de l'étude (y compris intervalles entre les périodes de traitement), jusqu'à la visite post-étude.
• Est un fumeur et/ou a utilisé de la nicotine ou des produits contenant de la nicotine (par exemple, timbre à la nicotine et cigarette électronique) dans les 3 mois suivant le dépistage.

Panels B, C et D (Participants atteints de schizophrénie ; MK-8189 ou Monothérapie placebo / Thérapie complémentaire / Monothérapie de titration sur 15 jours)

• A des preuves ou des antécédents d'un diagnostic psychiatrique primaire de l'axe I du DSM-5 autre que la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif selon les critères autorisés du DSM-5 dans le mois suivant le dépistage.
• A des preuves ou des antécédents de retard mental, de trouble de la personnalité limite, de trouble anxieux ou de syndrome cérébral organique.
• A des antécédents de syndrome malin des neuroleptiques ou de dyskinésie tardive (TD) modérée à sévère.
• A un trouble psychotique induit par une substance ou un trouble du comportement que l'on pense être dû à l'abus de substances.
• A un trouble de toxicomanie ou de dépendance défini par le DSM-5 (à l'exclusion de la nicotine et de la caféine) dans les trois mois suivant le dépistage.
• A des antécédents de troubles convulsifs au-delà de l'enfance ou reçoit un traitement avec un anticonvulsivant pour prévenir les convulsions.
• Présente un risque imminent d'automutilation, sur la base de l'entretien clinique et des réponses sur le C-SSRS, ou de préjudice à autrui de l'avis de l'investigateur. Les participants doivent être exclus s'ils signalent des idées suicidaires intentionnelles, avec ou sans plan ou méthode (par exemple, une réponse positive à l'item 4 ou 5 de l'évaluation des idées suicidaires sur le C-SSRS) au cours des 2 derniers mois ou un comportement suicidaire dans le les 6 derniers mois.
• A reçu un traitement avec de la clozapine pour la schizophrénie ou un traitement avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 3 mois suivant le dépistage. Pour les participants du panel C, a reçu une dose quotidienne totale de rispéridone > 6 mg.
• Est incapable de s'abstenir d'utiliser un médicament associé ayant un effet inhibiteur ou inducteur modéré ou fort sur le cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A) et/ou le CYP2C9 commençant environ 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant l'administration de la dose initiale du médicament à l'essai et tout au long de l'essai ou est incapable de s'abstenir d'utiliser des substrats sensibles du CYP2B6. Incapable de s'abstenir d'un traitement hormonal substitutif cyclique. Certains médicaments peuvent être autorisés
• A reçu un antipsychotique parentéral à effet retard dans les 3 mois précédant le procès (dépistage).

Panneaux A, B, C et D

• Est une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse sérique positif lors de la visite de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif dans les 48 heures précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• A des antécédents de cancer (malignité). Les exceptions incluent : (1) les participants atteints d'un carcinome cutané non mélanomateux ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traités peuvent participer à l'étude ; (2) Participants atteints d'autres tumeurs malignes qui ont été traités avec succès ≥ 10 ans avant la visite de pré-étude (dépistage) où, de l'avis de l'investigateur et du médecin traitant, un suivi approprié n'a révélé aucune preuve de récidive à partir du moment de traitement jusqu'à la visite de pré-étude (dépistage) (à l'exception des cancers identifiés au début de ce critère d'exclusion) ; ou (3) Participants qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, sont très peu susceptibles de subir une récidive pendant la durée de l'étude.
• A des antécédents cliniquement significatifs ou la présence d'un syndrome du sinus malade, d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du premier, deuxième ou troisième degré, d'un infarctus du myocarde, d'une congestion pulmonaire, d'arythmie cardiaque, d'un intervalle QTc prolongé ou d'anomalies de la conduction.
• A des antécédents de syncope répétée ou fréquente, d'épisodes vaso-vagaux ou de crises d'épilepsie.
• A des antécédents familiaux de mort subite.
• A des antécédents de toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, pourrait confondre les résultats de l'étude ou pose un risque supplémentaire pour le participant par sa participation à l'étude.
• A des antécédents d'allergies multiples et/ou graves importantes (p.
• A l'hépatite B, l'hépatite C ou l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• A subi une intervention chirurgicale majeure, a donné ou perdu 1 unité de sang (environ 500 ml) dans les 4 semaines précédant la visite de pré-étude (dépistage).
• A participé à une autre étude expérimentale dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus grande) avant la visite de pré-étude (dépistage). La fenêtre sera dérivée de la date de la dernière visite dans l'étude précédente.
• A des antécédents ou la présence de facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, une maladie cardiaque, une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, une hypertrophie, une cardiomyopathie ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long). Le calcium plasmatique doit être dans les limites normales lors du dépistage et le calcium sérique doit être dans les limites normales avant le dosage.
• N'a pas atteint l'âge du consentement légal.
• A été incarcéré ou emprisonné dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Consomme plus de 3 verres de boissons alcoolisées par jour. Les participants qui consomment 4 verres de boissons alcoolisées par jour peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur.
• Consomme des quantités excessives, définies comme plus de 6 portions (1 portion équivaut approximativement à 120 mg de caféine) de café, thé, cola, boissons énergisantes ou autres boissons contenant de la caféine par jour.
• Est un consommateur régulier de cannabis, de toute drogue illicite ou a des antécédents d'abus de drogues (y compris d'alcool) depuis environ 3 ans.