Un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de MK-8189 en participantes con esquizofrenia y en participantes sanos (MK-8189-007) (MDCS)

Criterios de inclusión

Panel A (Participantes Saludables)

- Si el participante es descendiente de japoneses, tanto los padres biológicos como todos los abuelos biológicos deben haber nacido en Japón.

Paneles B y D (participantes con esquizofrenia; MK-8189 o monoterapia con placebo/monoterapia con titulación de 15 días): puede suspender el uso de todos los medicamentos antipsicóticos al menos 5 días antes del inicio del período de tratamiento y durante el período de estudio .

Paneles B, C y D (participantes con esquizofrenia; MK-8189 o monoterapia con placebo/terapia adicional/monoterapia con titulación de 15 días)

• Cumple con los criterios diagnósticos de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) con el inicio del primer episodio no menos de 2 años antes de la selección y debe estar indicada la monoterapia con antipsicóticos para el tratamiento.
• Está en la fase no aguda de su enfermedad y es clínicamente estable durante los 3 meses previos a la selección, como lo demuestra: a.) ningún cambio clínicamente significativo en la dosis del medicamento antipsicótico recetado, o un cambio clínicamente significativo en el medicamento antipsicótico para tratar los síntomas de la esquizofrenia para 2 meses antes de la selección; b.) ningún aumento en el nivel de atención psiquiátrica debido al empeoramiento de los síntomas de esquizofrenia durante los 3 meses anteriores a la selección.
• Tiene antecedentes de recibir y tolerar medicamentos antipsicóticos dentro del rango de dosis habitual empleado para la esquizofrenia.
• Tiene una situación de vida estable en la que el investigador puede comunicarse con el participante o una persona de contacto si es necesario realizar un seguimiento.
• Los participantes con hipotiroidismo, diabetes, presión arterial alta, afecciones respiratorias crónicas u otras formas leves de estas afecciones médicas podrían ser considerados candidatos para participar en el estudio si su afección es estable y la dosis y el régimen de medicación prescritos son estables durante al menos 3 meses antes. a la detección y no hay cambios esperados en la co-medicación durante el estudio.
• Tiene deposiciones regulares.

Paneles A, B, C y D

- Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
• Es una WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo, o se abstiene de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y durante al menos 14 días después de la última dosis. de intervención del estudio.

Criterio de exclusión

Panel A (Participantes Saludables)

• Tiene antecedentes de depresión clínicamente diagnosticada, trastorno de ansiedad o antecedentes de trastornos psiquiátricos que hayan requerido tratamiento farmacológico u hospitalización. Los participantes que hayan tenido depresión situacional más de 5 años antes del inicio del estudio pueden inscribirse en el estudio a discreción del investigador.
• Tiene antecedentes de accidente cerebrovascular, convulsiones crónicas o trastorno neurológico importante.
• Tiene antecedentes de reacción distónica a medicamentos antipsicóticos, antieméticos o relacionados.
• Está en riesgo inminente de autolesionarse, según la entrevista clínica y las respuestas en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS), o de dañar a otros en la opinión del investigador. Los participantes deben ser excluidos si reportan ideación suicida con intención, con o sin un plan o método (p. ej., respuesta positiva al ítem 4 o 5 en la evaluación de ideación suicida en la C-SSRS) en los últimos 5 años o conducta suicida en su toda la vida.
• Tiene antecedentes de anomalías o enfermedades endocrinas, gastrointestinales, cardiovasculares, hematológicas, hepáticas, inmunológicas, renales, respiratorias, genitourinarias o neurológicas importantes (incluidos accidentes cerebrovasculares y convulsiones crónicas) clínicamente significativas. Los participantes con antecedentes remotos de eventos médicos no complicados pueden inscribirse en el estudio a discreción del investigador.
• Está mental o legalmente incapacitado, tiene antecedentes de trastorno psiquiátrico clínicamente significativo en los últimos 5 años. Los participantes que han tenido depresión situacional pueden inscribirse en el estudio a discreción del investigador.
• No puede abstenerse o anticipa el uso de cualquier medicamento, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre o los remedios a base de hierbas, comenzando aproximadamente 2 semanas (o 5 vidas medias) antes de la administración de la dosis inicial del fármaco del estudio, durante todo el estudio (incluido el lavado). intervalos entre períodos de tratamiento), hasta la visita posterior al estudio.
• Es fumador y/o ha usado nicotina o productos que contienen nicotina (p. ej., parches de nicotina y cigarrillos electrónicos) dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación.

Paneles B, C y D (participantes con esquizofrenia; MK-8189 o monoterapia con placebo/terapia adicional/monoterapia con titulación de 15 días)

• Tiene evidencia o antecedentes de un diagnóstico psiquiátrico primario del eje I del DSM-5 que no sea esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según los criterios permitidos del DSM-5 dentro de 1 mes de la selección.
• Tiene evidencia o antecedentes de retraso mental, trastorno límite de la personalidad, trastorno de ansiedad o síndrome cerebral orgánico.
• Tiene antecedentes de síndrome neuroléptico maligno o discinesia tardía (DT) de moderada a grave.
• Tiene un trastorno psicótico inducido por sustancias o un trastorno del comportamiento que se cree que se debe al abuso de sustancias.
• Tiene un trastorno por abuso o dependencia de sustancias definido por el DSM-5 (excluyendo la nicotina y la cafeína) dentro de los tres meses posteriores a la selección.
• Tiene antecedentes de trastorno convulsivo más allá de la infancia o está recibiendo tratamiento con algún anticonvulsivo para prevenir las convulsiones.
• Está en riesgo inminente de autolesionarse, según la entrevista clínica y las respuestas en la C-SSRS, o de dañar a otros en la opinión del investigador. Los participantes deben ser excluidos si informan ideación suicida con intención, con o sin un plan o método (p. ej., respuesta positiva al ítem 4 o 5 en la evaluación de ideación suicida en la C-SSRS) en los últimos 2 meses o conducta suicida en el últimos 6 meses.
• Ha recibido tratamiento con clozapina para la esquizofrenia o tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa en los 3 meses previos a la selección. Para los participantes del Panel C, ha recibido una dosis diaria total de risperidona > 6 mg.
• No puede abstenerse del uso de medicación concomitante con un efecto inhibidor o inductor moderado o fuerte sobre el citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A) y/o CYP2C9 comenzando aproximadamente 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de administración de la dosis inicial del fármaco del ensayo y durante todo el ensayo o no puede abstenerse del uso de sustratos sensibles de CYP2B6. Incapaz de abstenerse de la terapia de reemplazo hormonal cíclica. Puede haber ciertos medicamentos que estén permitidos
• Ha recibido un medicamento antipsicótico de depósito parenteral dentro de los 3 meses previos al juicio (selección).

Paneles A, B, C y D

• Es una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección o una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Tiene antecedentes de cáncer (malignidad). Las excepciones incluyen: (1) Los participantes con carcinoma de piel no melanomatoso tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino pueden participar en el estudio; (2) Participantes con otras neoplasias malignas que hayan sido tratadas con éxito ≥10 años antes de la visita previa al estudio (selección) donde, a juicio tanto del investigador como del médico tratante, el seguimiento apropiado no haya revelado evidencia de recurrencia desde el momento de la tratamiento hasta el momento de la visita previa al estudio (detección) (excepto aquellos cánceres identificados al comienzo de este criterio de exclusión); o (3) Participantes que, en opinión del investigador del estudio, es muy poco probable que sufran una recurrencia durante la duración del estudio.
• Tiene antecedentes clínicamente significativos o presencia de síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular (AV) de primer, segundo o tercer grado, infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QTc prolongado o anomalías de la conducción.
• Tiene antecedentes de síncope repetido o frecuente, episodios vasovagales o ataques epilépticos.
• Tiene antecedentes familiares de muerte súbita.
• Tiene antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador del estudio, pueda confundir los resultados del estudio o represente un riesgo adicional para el participante por su participación en el estudio.
• Tiene antecedentes de alergias múltiples y/o graves significativas (p. ej., alergia a alimentos, medicamentos, látex), o ha tenido una reacción anafiláctica o intolerancia significativa (es decir, reacción alérgica sistémica) a medicamentos o alimentos recetados o sin receta.
• Tiene hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Se sometió a una cirugía mayor, donó o perdió 1 unidad de sangre (aproximadamente 500 ml) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita previa al estudio (selección).
• Ha participado en otro estudio de investigación dentro de las 4 semanas (o 5 semividas, lo que sea mayor) antes de la visita previa al estudio (selección). La ventana se derivará de la fecha de la última visita en el estudio anterior.
• Tiene antecedentes o presencia de factores de riesgo de Torsade de Pointes (por ejemplo, enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia, hipertrofia, miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado). El calcio plasmático debe estar dentro de los límites normales en la selección y el calcio sérico debe estar dentro de los límites normales antes de la dosificación.
• Es menor de edad de consentimiento legal.
• Ha estado encarcelado o en prisión dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Consume más de 3 vasos de bebidas alcohólicas al día. Los participantes que consumen 4 vasos de bebidas alcohólicas por día pueden inscribirse a discreción del investigador.
• Consume cantidades excesivas, definidas como más de 6 porciones (1 porción equivale aproximadamente a 120 mg de cafeína) de café, té, refrescos de cola, bebidas energéticas u otras bebidas con cafeína al día.
• Es un usuario habitual de cannabis, cualquier droga ilícita o tiene antecedentes de abuso de drogas (incluido el alcohol) en aproximadamente 3 años.