Elektromotorische mitomycine-C (EMDA-MMC) bij het voorkomen van recidieven bij hoogrisico niet-spierinvasieve blaaskanker (FB10)
Intravesicale instillatietherapie met Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en sequentiële BCG en elektromotorische mitomycine-C (EMDA-MCC) bij patiënten met hoogrisico niet-spierinvasief blaascarcinoom
Herhaling en progressie van de ziekte is een belangrijk probleem bij hoogrisico niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC).
De huidige studie vergelijkt twee adjuvante instillatietherapieën bij de behandeling van NMIBC met een hoog risico. Na resectie van de tumor(en) krijgen patiënten ofwel een traditioneel regime van Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-instillaties of een combinatiebehandeling bestaande uit sequentiële BCG-instillaties en mitomycine-C-instillaties toegediend met een EMDA-apparaat (elektromotorische medicijntoediening).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) is een heterogene ziekte. De patiënten met NMIBC kunnen worden ingedeeld in drie risicogroepen op basis van het risico op recidief en progressie die door de ziekte worden gekenmerkt. De behandeling van NMIBC met een hoog risico omvat een transurethrale resectie van de tumor(en), gevolgd door een adjuvante instillatietherapie, met als doel het risico op recidief en progressie te verminderen. Behandeling met intravesicale bacillus Calmette-Guérin (BCG) is de meest effectieve single agent tegen NMIBC geweest en wordt de gouden standaard genoemd bij de behandeling van ziekten met een hoog risico.
BCG is een oplossing van levende, verzwakte mycobacterium bovis-bacteriën, die poliklinisch intravesicaal wordt toegediend. BCG activeert een immunologische reactie in de blaaswand, die leidt tot een antitumoreffect door activering van macrofagen, T-cellen en natural killer (NK)-cellen. De BCG-behandeling omvat een inductieperiode met zes wekelijkse instillaties. Dit wordt gevolgd door een onderhoudsperiode inclusief maandelijkse of herhaalde reeksen van drie wekelijkse instillaties tot 1-3 jaar.
Andere instillatietherapieën omvatten intravesicaal toegediende chemotherapie. Mitomycine C (MMC) is het meest gebruikte chemotherapeuticum. MMC biedt een beter verdragen bijwerkingenprofiel, maar is minder effectief tegen NMIBC met een hoog risico dan BCG, wanneer MMC als enkelvoudig middel wordt gebruikt. Combinaties van BCG- en MMC-behandeling zijn ook beschreven met verschillende resultaten. De grondgedachte voor het combineren van BCG en MMC is om de absorptie van BCG te verbeteren, aangezien MMC verstoring van het blaasslijmvlies kan veroorzaken, waardoor het slijmvlies beter doorlaatbaar wordt en zo de absorptie van BCG verbetert. Er wordt echter ook verondersteld dat BCG ook synergetisch kan werken ten gunste van MMC.
De absorptie en het effect van MMC kunnen worden verbeterd met een EMDA-apparaat (elektromotorische medicijntoediening). Na instillatie van MMC wordt met een EMDA-apparaat een elektrisch veld in de blaas geleid via katheter en elektroden, die in de huid van de blaas en de onderbuik worden geplaatst. Elektrisch veld zorgt voor beweging van natriumionen en water in de blaaswand, waardoor elektro-osmotische weerstand van MMC-moleculen ontstaat. In een laboratoriumomgeving resulteert EMDA-MMC-instillatie in een 4-7 maal hogere concentratie van MMC in de diepere lagen van de blaaswand dan passief toegediende MMC-instillatie. EMDA-MMC-behandeling kan ook worden gecombineerd met BCG-behandeling waarbij BCG- en EMDA-MMC-instillaties achtereenvolgens worden toegediend. Resultaten van een prospectieve gerandomiseerde studie suggereerden dat sequentiële EMDA-MMC- en BCG-behandeling zelfs effectiever zou kunnen zijn tegen NMIBC dan alleen BCG-therapie in termen van recidief, progressie en algehele overleving.
De huidige studie is een prospectieve, open-label, gerandomiseerde fase III-studie waarin patiënten met NMIBC met een hoog risico worden toegewezen aan adjuvante instillatietherapie, hetzij als traditionele BCG-behandeling, hetzij sequentiële BCG- en EMDA-MMC-behandeling. Het doel van de studie is om de effectiviteit en verdraagbaarheid van de twee behandelingsregimes te vergelijken bij het voorkomen van herhaling en progressie van NMIBC met een hoog risico.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Pertti T Nurminen, MD
- Telefoonnummer: +358 2 3135922
- E-mail: pertti.nurminen@tyks.fi
Studie Contact Back-up
- Naam: Riikka Järvinen, MD, PhD
- Telefoonnummer: +358 50 427 1015
- E-mail: riikka.jarvinen@hus.fi
Studie Locaties
-
-
-
Helsinki, Finland, 00029
- Werving
- HYKS Peijas Hospital
-
Contact:
- Riikka Järvinen, MD, PhD
- Telefoonnummer: +358 50 4271015
- E-mail: riikka.jarvinen@hus.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Riikka Järvinen, MD, PhD
-
Jyväskylä, Finland, 40620
- Werving
- Jyväskylä Central Hospital
-
Contact:
- Heikki Seikkula, MD, PhD
- Telefoonnummer: +358 14 269 1811
- E-mail: heikki.seikkula@ksshp.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Heikki Seikkula, MD, PhD
-
Lahti, Finland, 15850
- Werving
- Päijät-Häme Central Hospital
-
Contact:
- Taina Isotalo, MD, PhD
- Telefoonnummer: +358 3 819 11
- E-mail: taina.isotalo@phsotey.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Taina Isotalo, Md, PhD
-
Mikkeli, Finland, 50100
- Werving
- Mikkeli Central Hospital
-
Contact:
- Niilo Hendolin, MD
- Telefoonnummer: +358 1 53 511
- E-mail: niilo.hendolin@essote.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Niilo Hendolin, MD
-
Seinäjoki, Finland, 60220
- Werving
- Seinäjoki Central Hospital
-
Contact:
- Timo Marttila, MD
- Telefoonnummer: +358 6 415 4111
- E-mail: timo.marttila@epshp.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Timo Marttila, MD
-
Tampere, Finland, 33521
- Werving
- Tampere University Hospital
-
Contact:
- Dimitri Pogodin-Hannolainen, MD
- Telefoonnummer: +358 3 311 611
- E-mail: dimitri.pogodin-hannolainen@pshp.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Dimitri Pogodin-Hannolainen, MD
-
Turku, Finland, 20521
- Werving
- Turku University Hospital
-
Contact:
- Pertti T Nurminen, MD
- Telefoonnummer: +358 2 3135922
- E-mail: pertti.nurminen@tyks.fi
-
Hoofdonderzoeker:
- Pertti T Nurminen, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bewezen niet-spierinvasieve tumortypes beperkt tot de urineblaas
- Carcinoom in situ met of zonder papillaire tumor(en)
- Ta tumor(en) van hoogwaardige
- Elke T1-tumor(en)
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming is vereist van elke in aanmerking komende patiënt
- Tweede resectie uitgevoerd in geval van T1-tumor
- Voldoende fysieke en mentale conditie om deel te nemen aan de studie (zoals beoordeeld door de behandelend arts
Uitsluitingscriteria:
- Ta laaggradige tumor(en)
- Spierinvasieve (pT≥2) tumoren
- Urotheelkanker met betrekking tot de prostaat urethra of de bovenste urinewegen
- Niet-urotheliale blaaskanker.
- Eerder BCG-falen (als de patiënt eerder met succes is behandeld met BCG en de duur vanaf de laatste instillatie >12 maanden is, kan deelname worden overwogen, als wordt gekozen voor het sparen van de blaas)
- Eerdere of gelijktijdige immunotherapie
- Elke medicatie of aandoening die wordt beschouwd als contra-indicatie voor BCG of MMC (zoals beoordeeld door de behandelend arts)
- Urethrale strictuur, steenziekte, chronische urineweginfectie of enige andere urologische aandoening die deel kan uitmaken van deelname aan het onderzoek (zoals beoordeeld door de behandelend arts)
- Bekende allergie voor MMC of BCG
- Leeftijd < 18 jaar
- Zwangerschap of zogende patiënt
- Andere onbehandelde of onstabiele maligniteiten met risico op recidief/progressie (zoals beoordeeld door de behandelend arts)
- Cardiale pacemaker
- Verwachte overlevingstijd minder dan een jaar
- Verwachte slechte naleving
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Groep A
BCG-instillatietherapie met een inductieperiode van zes wekelijkse instillaties van BCG gevolgd door een onderhoudsperiode van tien maandelijkse instillaties van BCG Dosering van Bacillus van Calmette-Guerin (BCG) is afhankelijk van het voorkeursmerk BCG door de deelnemende instelling. Ofwel 2 x 10^8 - 3 x 10^9 voor BCG-MEDAC, 2-8 x 10^8 kolonievormende eenheid voor OncoTICE of 81 mg voor ImmuCYST en TheraCys. De onderzoekers nomineren welk BCG-merk wordt gebruikt. |
Inductieperiode van zes wekelijkse instillaties van BCG gevolgd door een onderhoudsperiode van tien maandelijkse instillaties van BCG
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Groep B
Sequentiële behandeling met BCG en EMDA mitomycine C met negen wekelijkse instillaties van BCG, BCG, EMDA-MMC x3 gevolgd door negen maandelijkse instillaties van EMDA-MMC, EMDA-MMC, BCG x3 Dosering van Bacillus van Calmette-Guerin (BCG) is afhankelijk van het voorkeursmerk BCG door de deelnemende instelling. Ofwel 2 x 10^8 - 3 x 10^9 voor BCG-MEDAC, 2-8 x 10^8 kolonievormende eenheid voor OncoTICE of 81 mg voor ImmuCYST en TheraCys. De onderzoekers nomineren welk BCG-merk wordt gebruikt. Mitomycine C dosering is 40 mg MMC met 960 mg hulpstof natriumchloride opgelost in 100 ml steriel water |
De inductieperiode omvat negen wekelijkse instillaties van opeenvolgende BCG- en EMDA-MMC-instillaties, toegepast als drie cycli van BCG, BCG en EMDA-MMC. De inductieperiode wordt gevolgd door een onderhoudsperiode van negen maandelijkse instillaties van sequentiële EMDA-MMC en BCG toegepast met drie cycli van EMDA-MMC, EMDA-MMC en BCG. BCG-instillatie wordt uitgevoerd als een standaardinstillatie. Mitomycine C wordt toegediend met een EMDA-apparaat (elektromotorische medicijntoediening) (instillatie: 40 mg mitomycine C met 960 mg hulpstof natriumchloride opgelost in 100 ml steriel water, EMDA-instellingen: huidige stijgingssnelheid 30-50 microampère per seconde, max. 25 milliampère, behandelingsduur 30 min)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Herhalingspercentage blaaskanker
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Elke herhaling van blaaskanker na 2 jaar
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressie van blaaskanker
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Progressie van blaaskanker in termen van T-categorie in vergelijking met de laatste gereseceerde tumor voorafgaand aan randomisatie
|
2 jaar
|
|
Sterfte
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Overlijden door blaaskanker of andere redenen
|
2 jaar
|
|
NMIBC24 kwaliteit van leven vragenlijst (QLQ) score
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling gemeten met EORTC QLQ-NMIBC24
|
2 jaar
|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Complicaties of bijwerkingen gerelateerd aan blaaskanker of de behandeling
|
2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Peter J Boström, MD, PhD, Turku University Hospital, Hospital District of Southwest Finland
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Babjuk M, Bohle A, Burger M, Capoun O, Cohen D, Comperat EM, Hernandez V, Kaasinen E, Palou J, Roupret M, van Rhijn BWG, Shariat SF, Soukup V, Sylvester RJ, Zigeuner R. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016. Eur Urol. 2017 Mar;71(3):447-461. doi: 10.1016/j.eururo.2016.05.041. Epub 2016 Jun 17.
- Pasin E, Josephson DY, Mitra AP, Cote RJ, Stein JP. Superficial bladder cancer: an update on etiology, molecular development, classification, and natural history. Rev Urol. 2008 Winter;10(1):31-43.
- Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, Witjes JA, Bouffioux C, Denis L, Newling DW, Kurth K. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006 Mar;49(3):466-5; discussion 475-7. doi: 10.1016/j.eururo.2005.12.031. Epub 2006 Jan 17.
- Prescott S, James K, Hargreave TB, Chisholm GD, Smyth JF. Radio-immunoassay detection of interferon-gamma in urine after intravesical Evans BCG therapy. J Urol. 1990 Nov;144(5):1248-51. doi: 10.1016/s0022-5347(17)39713-6.
- Luo Y, Knudson MJ. Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin-induced macrophage cytotoxicity against bladder cancer cells. Clin Dev Immunol. 2010;2010:357591. doi: 10.1155/2010/357591. Epub 2010 Sep 1.
- Brandau S, Riemensberger J, Jacobsen M, Kemp D, Zhao W, Zhao X, Jocham D, Ratliff TL, Bohle A. NK cells are essential for effective BCG immunotherapy. Int J Cancer. 2001 Jun 1;92(5):697-702. doi: 10.1002/1097-0215(20010601)92:53.0.co;2-z.
- Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976 Aug;116(2):180-3. doi: 10.1016/s0022-5347(17)58737-6.
- Pan J, Liu M, Zhou X. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with non-muscle invasive bladder cancer? An update and cumulative meta-analysis. Front Med. 2014 Jun;8(2):241-9. doi: 10.1007/s11684-014-0328-0. Epub 2014 May 8.
- Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE, Friedrich M, Krege S, Rintala E, Solsona E, Di Stasi SM, Witjes JA. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2009 Aug;56(2):247-56. doi: 10.1016/j.eururo.2009.04.038. Epub 2009 Apr 24.
- Chou R, Selph S, Buckley DI, Fu R, Griffin JC, Grusing S, Gore JL. Intravesical Therapy for the Treatment of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol. 2017 May;197(5):1189-1199. doi: 10.1016/j.juro.2016.12.090. Epub 2016 Dec 24.
- Sylvester RJ, van der MEIJDEN AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002 Nov;168(5):1964-70. doi: 10.1097/01.ju.0000034450.80198.1c.
- Bohle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004 Apr;63(4):682-6; discussion 686-7. doi: 10.1016/j.urology.2003.11.049.
- Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, Sarosdy MF, Bohl RD, Grossman HB, Beck TM, Leimert JT, Crawford ED. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000 Apr;163(4):1124-9.
- Di Stasi SM, Giannantoni A, Massoud R, Dolci S, Navarra P, Vespasiani G, Stephen RL. Electromotive versus passive diffusion of mitomycin C into human bladder wall: concentration-depth profiles studies. Cancer Res. 1999 Oct 1;59(19):4912-8.
- Rajala P, Kaasinen E, Rintala E, Jauhiainen K, Nurmi M, Alfthan O, Lahde M. Cytostatic effect of different strains of Bacillus Calmette-Guerin on human bladder cancer cells in vitro alone and in combination with mitomycin C and interferon-alpha. Urol Res. 1992;20(3):215-7. doi: 10.1007/BF00299720.
- Oosterlinck W, Kirkali Z, Sylvester R, da Silva FC, Busch C, Algaba F, Collette S, Bono A. Sequential intravesical chemoimmunotherapy with mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin and with bacillus Calmette-Guerin alone in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder: results of an EORTC genito-urinary group randomized phase 2 trial (30993). Eur Urol. 2011 Mar;59(3):438-46. doi: 10.1016/j.eururo.2010.11.038. Epub 2010 Dec 7.
- Kaasinen E, Wijkstrom H, Malmstrom PU, Hellsten S, Duchek M, Mestad O, Rintala E; Nordic Urothelial Cancer Group. Alternating mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Eur Urol. 2003 Jun;43(6):637-45. doi: 10.1016/s0302-2838(03)00140-4.
- Solsona E, Madero R, Chantada V, Fernandez JM, Zabala JA, Portillo JA, Alonso JM, Astobieta A, Unda M, Martinez-Pineiro L, Rabadan M, Ojea A, Rodriguez-Molina J, Beardo P, Muntanola P, Gomez M, Montesinos M, Martinez Pineiro JA; Members of Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico. Sequential combination of mitomycin C plus bacillus Calmette-Guerin (BCG) is more effective but more toxic than BCG alone in patients with non-muscle-invasive bladder cancer in intermediate- and high-risk patients: final outcome of CUETO 93009, a randomized prospective trial. Eur Urol. 2015 Mar;67(3):508-16. doi: 10.1016/j.eururo.2014.09.026. Epub 2014 Oct 6.
- Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL, Capelli G, Navarra P, Massoud R, Vespasiani G. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003 Sep;170(3):777-82. doi: 10.1097/01.ju.0000080568.91703.18.
- Di Stasi SM, Giannantoni A, Giurioli A, Valenti M, Zampa G, Storti L, Attisani F, De Carolis A, Capelli G, Vespasiani G, Stephen RL. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006 Jan;7(1):43-51. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70472-1.
- Gan C, Amery S, Chatterton K, Khan MS, Thomas K, O'Brien T. Sequential bacillus Calmette-Guerin/Electromotive Drug Administration of Mitomycin C as the Standard Intravesical Regimen in High Risk Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: 2-Year Outcomes. J Urol. 2016 Jun;195(6):1697-703. doi: 10.1016/j.juro.2016.01.103. Epub 2016 Feb 2.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urologische neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Urologische ziekten
- Ziekten van de urineblaas
- Neoplasmata van de urineblaas
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Nucleïnezuursyntheseremmers
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Alkyleringsmiddelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Mitomycinen
- Mitomycine
Andere studie-ID-nummers
- Finnbladder-10
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .