Denosumab versus zoledroninezuur bij door thalassemie geïnduceerde osteoporose (DOHA)

Ondanks de aanzienlijke verbeteringen in de therapeutische behandeling van beta-thalassemie major (BTM) in de afgelopen decennia, is osteoporose nog steeds een veel voorkomende bevinding, zelfs bij optimaal behandelde patiënten. De relaties tussen botmineraaldichtheden (BMD) en verschillende klinische kenmerken of hematologische markers zijn beschreven. Er is gesuggereerd dat chronische bloedarmoede, beenmergexpansie als gevolg van ineffectieve erytropoëse, ijzertoxiciteit, calcium- en zinktekorten, lage vitamine D-spiegels en endocriene complicaties bijdragen aan de etiologie van botziekten bij BTM. Niettemin blijven de complexe etiologische mechanismen van deze heterogene osteopathie onvolledig opgehelderd. Een complex mechanisme regelt de botremodellering bij de mens. Dit mechanisme omvat de receptoractivator van de nucleaire factor kappa B-ligand (RANKL), zijn natuurlijke receptor (RANK) en osteoprotegerine (OPG). De RANK/RANKL-route is essentieel om de vorming en activering van osteoclasten te bevorderen en de overleving van osteoclasten te verlengen.

OPG werkt als een lokaasreceptor voor RANKL en voorkomt de interactie ervan met RANK, waardoor de vorming, functie en overleving van osteoclast wordt geremd. Wijziging van het RANK/RANKL/OPG-systeem voor verhoogde osteoclastische activiteit en verbeterde osteoblastische disfunctie wordt voorgesteld als een belangrijk mechanisme in de etiologie van osteoporose bij BTM. Hypogonadisme, een veel voorkomende bevinding bij BTM, wordt geassocieerd met verhoogde RANKL-activiteit. De geslachtshormonen, androgeen en oestrogenen, reguleren via hun respectievelijke nucleaire receptoren de BMD bij mensen en muizen. Testosteron heeft waarschijnlijk directe en indirecte remmende effecten op de vorming van osteoclasten en botresorptie bij de mens. Diermodel- en celkweekstudies suggereren een direct remmend effect van androgenen op het OPG/RANKL-cytokinesysteem. In menselijke osteoblastische cellen mediëren testosteron en 5-dihydrotestosteron een door de androgeenreceptor geïnduceerde specifieke remming van de expressie van OPG-messenger-ribonucleïnezuur (mRNA). Van androgenen is ook aangetoond dat ze door RANKL geïnduceerde osteoclastische vorming blokkeren, terwijl werd vastgesteld dat de expressie van RANKL opwaarts gereguleerd was in osteoblastische cellen van androgeenreceptor-deficiënte muizen. Het effect van oestradiol (E2) op osteoclastvoorlopers en osteoclasten lijkt te worden gemedieerd door osteoblastische cellen. Het remmende effect van E2 wordt geassocieerd met de gestimuleerde secretie van OPG door osteoblasten. Eerdere studies hebben zich gericht op de kenmerken van thalassemische patiënten met osteoporose en hun reactie op therapie met bisfosfonaat. Omdat RANK-RANKL en OPG een significante rol spelen bij botresorptie en het belangrijkste betrokken mechanisme lijken te zijn voor de ontwikkeling van osteoporose bij BTM, zullen we deze prospectieve studie uitvoeren om de anti-RANKL denosumab versus zoledroninezuur te evalueren op TM-geïnduceerde osteoporose. .