Biomarkers om het succes van het terugtrekken van immunosuppressie bij auto-immuunhepatitis te voorspellen
Identificatie van biomarkers die helpen bij het voorspellen van het succes van het stoppen van immunosuppressie bij patiënten met auto-immuunhepatitis type 1
Auto-immuunhepatitis (AIH) is een inflammatoire, chronische en terugkerende leverziekte met onbekende etiologie die kan leiden tot cirrose of acuut leverfalen. Het is een zeldzame ziekte die 16 gevallen per 100.000 mensen in Europa treft, voornamelijk bij vrouwen in elke leeftijdsgroep. Kenmerkend is de aanwezigheid van hoge niveaus van aminotransferasen, hypergammaglobulinemie en hoge titers van auto-antilichamen, evenals interface-hepatitis in de biopsie.
Vanwege de auto-immuun-etiologie van AIH is de behandeling gebaseerd op immunosuppressieve strategieën, voornamelijk prednison- en azathioprine-regimes die remissie mogelijk maken in ongeveer 75% van de gevallen met matige of ernstige hepatocellulaire ontsteking.
Remissie wordt gedefinieerd als een normalisatie van aminotransferasen, immunoglobuline G (IgG) en resolutie van histologische ontsteking (deze laatste komt na biochemische remissie). Er is ook waargenomen dat er een herstel is in aantal en functie van Tregs na het bereiken van remissie.
Het recidiefpercentage na stopzetting varieert van 30-87%, afhankelijk van de studies en hun follow-up. In de klinische praktijk is het gebruikelijk om de behandeling voor onbepaalde tijd voort te zetten. Deze strategie houdt in dat de behandeling gedurende lange perioden wordt voortgezet bij patiënten die beschikbaar zouden kunnen zijn om aanhoudende remissie te behouden, waardoor ze worden blootgesteld aan nadelige effecten. Van al deze vinden we het belangrijk om patiënten te kunnen identificeren die in staat zullen zijn om biochemische en histologische remissie te behouden zonder immunosuppressie (IS), wat nog steeds niet bekend is bij de behandeling van deze ziekte.
Sommige observationele en retrospectieve onderzoeken hebben enkele parameters geïdentificeerd die een hoger risico op herhaling kunnen impliceren na stopzetting van de behandeling, zoals hoge niveaus van aminotransferasen en IgG, kortere remissietijd vóór stopzetting (met name minder dan 2 jaar) of aanwezigheid van interface-hepatitis in een biopsie voorafgaande stopzetting van de behandeling. De nauwkeurigheid van deze parameters is echter laag en als gevolg daarvan is de behandeling van deze ziekte de afgelopen decennia niet veel veranderd, waardoor patiënten nog steeds onnodig langdurig worden behandeld.
Om de eerder genoemde redenen is er behoefte aan het identificeren van nieuwe biomarkers waarmee clinici patiënten met AIH kunnen selecteren bij wie de behandeling kan worden stopgezet om de kosten en nadelige effecten te vermijden. Tegelijkertijd zou het helpen om de immunopathogenese van AIH te begrijpen en nieuwe therapeutische doelen te identificeren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Onderzoeksopzet: dit is een prospectief, niet-gecontroleerd, niet-gerandomiseerd, unicentrisch onderzoek om voorspellende biomarkers vast te stellen voor een veilige en effectieve stopzetting van de behandeling bij patiënten met type 1 AIH.
Duur van het onderzoek: Screening duurt naar verwachting een jaar. De stopzetting van de behandeling zal geleidelijk gebeuren over een periode van 6 maanden en er zal een follow-up van 18 maanden zijn.
Steekproefomvang: het recidiefpercentage ligt in sommige onderzoeken rond de 36%. Dit percentage is echter onzeker en hangt af van de bestudeerde populatie en de follow-up achteraf. Daarom hebben onderzoekers de steekproefomvang berekend met het betrouwbaarheidsinterval van dit percentage en een precisie van 10% die van 87 patiënten was. Verwacht 10% van de verliezen, de uiteindelijke steekproefomvang is 96 patiënten.
Patiënten: Onderzoekers zullen 96 patiënten selecteren die zijn gediagnosticeerd met type 1 AIH met biochemische remissie van ten minste 3 jaar die een immunosuppressieve behandeling ondergaan, gevolgd in Hospital Clinic Barcelona. Patiënten met type 2 AIH zijn uitgesloten vanwege hun bewezen hoge risico op recidief. Andere in- en uitsluitingscriteria zijn de volgende:
Stopzetting van de behandeling: IS wordt geleidelijk afgebouwd over een periode van 6 maanden. Azathioprine wordt de eerste 3 maanden stopgezet, waarbij de dosis elke maand met 50% wordt verlaagd. Prednison wordt afgebouwd met 2,5 mg per maand tot volledige ontwenning. Tijdens de stopzetting en het eerste jaar na het stoppen van de behandeling ondergaan de patiënten maandelijks laboratoriumtests, daarna vindt er elke 3 maanden een follow-up plaats tot het einde van het project.
Aanhoudende remissie: patiënten die na stopzetting van de behandeling hun ASAT/ALAT onder 2 maal de bovengrens van normaal houden.
Recidief: patiënten die niet aan eerdere criteria voldoen.
Gegevensverzameling:
- Demografische variabelen: leeftijd, geslacht, tijd van diagnose tot stopzetting van de behandeling, laboratoriuminformatie zoals aminotransferasen, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase (AP) en auto-antilichamen.
- Histologisch monster op het moment van opname waarin de volgende analyse zal worden uitgevoerd: gebruikelijke kleuringstechnieken om de aanwezigheid van portale ontsteking, interface-hepatitis en fibrose te evalueren. Expressie van een groep genen die betrokken zijn bij leverafstoting (CXCL9, CXCL10, FoxP3, TK1, CD74, MMP9) zal worden geëvalueerd met kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) in RNA van de weefselmonsters die bij -80ºC zijn gecryopreserveerd. Immunochemische kleuring om het aantal lymfocyten CD4+, CD8+ en Tregs te kwantificeren.
De volgende variabelen worden geëvalueerd in bloedmonsters die worden afgenomen bij opname en bij elk vervolgbezoek:
- Fluxcytometrie: frequentie en kenmerken van Tregs (CD4+, CD25+, CD127- en FoxP3). De intracellulaire kleuring van CTLA-4 zal ook worden geëvalueerd.
- Stimulatie met interleukine 2 (IL2) om de Tregs-respons te bestuderen (gemeten door de expressie van pSTAT5 na 20 minuten stimulatie en de daaropvolgende productie van IL10).
- Titers van auto-antilichamen: antinucleaire auto-antilichamen (ANA), anti-gladde spier-antilichaam (ASMA), anti-leverniermicrosoom type 1 (antiLKM), anti-oplosbaar leverantigeen (antiSLA) en immunoglobulinenniveaus.
Statistische analyse: categorische variabelen worden vergeleken met Chi- of Fisher-tests. Kwantitatieve variabelen zullen worden geanalyseerd met niet-parametrische tests (Mann-Whitney voor onafhankelijke steekproeven en Wilcoxon voor gepaarde steekproeven). Om de expressie van genen in bloed- en weefselmonsters te kwantificeren, wordt de Ct van het gen genormaliseerd met de 3 "housekeeping" (18S, HPRT, GAPDH) om de delta Ct te genereren. De resultaten zullen worden uitgedrukt als een relatieve uitdrukking van het cDNA van de studie en het gekalibreerde monster. Verschillen van
Ambitie: De hypothese van de onderzoeker is dat patiënten met type 1 AIH die in staat zijn om remissie te behouden nadat de behandeling is gestaakt, onderscheidende serologische en histologische biomarkers zullen vertonen, waardoor de identificatie mogelijk wordt van patiënten die baat zouden kunnen hebben bij stopzetting van de behandeling in de toekomst, waarbij de kosten en bijwerkingen worden vermeden. Tegelijkertijd zou het helpen om de immunopathogenese van AIH te begrijpen en nieuwe therapeutische doelen te identificeren. Daarom verandert het natuurlijke beloop van deze ziekte waar er de afgelopen decennia weinig vooruitgang is geboekt op dit gebied.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Barcelona, Spanje
- Werving
- Hospital Del Mar
-
Contact:
- Montserrat Garcia-Retortillo
-
Barcelona, Spanje, 08036
- Werving
- Hospital Clinic Barcelona
-
Contact:
- Maria C Londoño, MD, PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Diagnose van type 1 AIH.
- AST/ALT binnen normale limieten gedurende 3 jaar voorafgaand aan opname.
- normale niveaus van IgG.
- > 18 jaar oud.
Uitsluitingscriteria:
- Aanwezigheid van biochemische veranderingen gedurende de 3 jaar voorafgaand aan de diagnose.
- Naast elkaar bestaan van een andere auto-immuunziekte waarvoor IS nodig is.
- Doses prednison meer dan 7,5 mg/dag.
- Biopsie voorafgaand aan het begin van de ontwenning met een Knodell-score van meer dan 3/16.
- Positiviteit voor hepatitis B-virus, hepatitis C-virus of humaan immunodeficiëntievirus.
- Zwangerschap.
- Glomerulair filtraat
- Het niet kunnen bijwonen van vervolgbezoeken.
- Gebruik van drugs of alcoholmisbruik.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Cohort
- Tijdsperspectieven: Prospectief
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Remissiepercentage na stopzetting van de behandeling
Tijdsspanne: Door afronding van de studie (gemiddeld 1,5 jaar)
|
Patiënten die na stopzetting van de behandeling aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) aan het einde van het onderzoek onder 2 keer de bovengrens van normaal houden
|
Door afronding van de studie (gemiddeld 1,5 jaar)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen na stopzetting van de behandeling (beschrijvend)
Tijdsspanne: Door afronding van de studie (gemiddeld 1,5 jaar)
|
Evaluatie van complicaties die optreden na stopzetting van de behandeling: noodzaak van ziekenhuisopname als er een opflakkering is of diagnose van 'de novo' auto-immuunziekten of verergering van symptomen zoals asthenie of artralgie.
|
Door afronding van de studie (gemiddeld 1,5 jaar)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Maria C Londoño, MD, PhD, Hospital Clinic of Barcelona
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PI17/00955
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .