Biomarkkerit, jotka ennustavat immunosuppression vetäytymisen onnistumisen autoimmuunihepatiitissa
Biomarkkerien tunnistaminen, jotka auttavat ennustamaan immunosuppression vetäytymisen onnistumista potilailla, joilla on tyypin 1 autoimmuunihepatiitti
Autoimmuunihepatiitti (AIH) on tulehduksellinen, krooninen ja uusiutuva maksasairaus, jonka etiologiaa ei tunneta ja joka voi johtaa kirroosiin tai akuuttiin maksan vajaatoimintaan. Se on harvinainen sairaus, jota esiintyy Euroopassa 16 tapausta 100 000 henkilöä kohden, pääasiassa naisilla kaikissa ikäryhmissä. Biopsiassa on ominaista korkeat aminotransferaasitasot, hypergammaglobulinemia ja korkeat autovasta-ainetitterit sekä rajapinnan hepatiitti.
AIH:n autoimmuunista etiologiasta johtuen hoito perustuu immunosuppressiivisiin strategioihin, pääasiassa prednisoni- ja atsatiopriinihoitoihin, joiden avulla on mahdollista saavuttaa remissio noin 75 %:ssa tapauksista, joissa on kohtalainen tai vaikea hepatosellulaarinen tulehdus.
Remissio määritellään aminotransferaasien, immunoglobuliini G:n (IgG) normalisoitumiseksi ja histologisen tulehduksen paranemiseksi (tämä viimeinen tulee biokemiallisen remission jälkeen). On myös havaittu, että Tregien lukumäärä ja toiminta palautuvat remission saavuttamisen jälkeen.
Uusiutumisaste sen poistamisen jälkeen vaihtelee 30-87 % tutkimuksista ja niiden seurannasta riippuen. On tavallista, että hoitoa jatketaan toistaiseksi kliinisessä käytännössä. Tämä strategia edellyttää hoidon jatkamista pitkiä aikoja potilailla, jotka voivat olla saatavilla ylläpitämään jatkuvaa remissiota, mikä altistaa heidät haittavaikutuksille. Näistä kaikista mielestämme on tärkeää pystyä tunnistamaan potilaat, jotka pystyvät ylläpitämään biokemiallisen ja histologisen remission ilman immunosuppressiota (IS), jota ei vielä tunneta tämän taudin hoidossa.
Joissakin havainnollisissa ja retrospektiivisissä tutkimuksissa on tunnistettu joitain parametreja, jotka voivat merkitä suurempaa uusiutumisen riskiä hoidon lopettamisen jälkeen, kuten korkeat aminotransferaasi- ja IgG-tasot, lyhyempi remissioaika ennen lopettamista (erityisesti alle 2 vuotta) tai rajapinnan hepatiitti biopsiassa. ennen hoidon lopettamista. Näiden parametrien tarkkuus on kuitenkin alhainen, ja tämän seurauksena tämän taudin hoito ei ole juurikaan muuttunut viime vuosikymmeninä, ja potilaita on edelleen hoidettu tarpeettomasti pitkittyneessä hoidossa.
Edellä mainituista syistä on olemassa tarve tunnistaa uusia biomarkkereita, joiden avulla kliinikot voivat valita AIH-potilaita, joiden hoito voidaan keskeyttää välttäen sen kustannukset ja haittavaikutukset. Samalla se auttaisi ymmärtämään AIH:n immunopatogeneesiä ja tunnistamaan uusia terapeuttisia kohteita.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimussuunnitelma: Tämä on prospektiivinen, kontrolloimaton, ei satunnaistettu, yksikeskinen tutkimus, jonka tarkoituksena on määrittää ennustavia biomarkkereita turvallisen ja tehokkaan hoidon lopettamiseksi potilailla, joilla on tyypin 1 AIH.
Tutkimuksen kesto: Seulonnan odotetaan kestävän vuoden. Hoito lopetetaan asteittain 6 kuukauden aikana, ja seurantaa on 18 kuukautta.
Otoskoko: Joissakin tutkimuksissa uusiutumisaste on ollut noin 36 %. Tämä määrä on kuitenkin epävarma ja riippuu tutkitusta populaatiosta ja sen jälkeisestä seurannasta. Tästä syystä tutkijat ovat laskeneet otoskoon tämän taajuuden luottamusvälillä ja 10 %:n tarkkuudella, mikä oli 87 potilasta. Odotettavissa on 10 % tappioista, ja lopullinen otoskoko on 96 potilasta.
Potilaat: Tutkijat valitsevat 96 potilasta, joilla on diagnosoitu tyypin 1 AIH ja joiden biokemiallinen remissio on vähintään 3 vuotta ja jotka ovat immunosuppressiivisessa hoidossa ja joita seurataan Hospital Clinic Barcelonassa. Potilaat, joilla on tyypin 2 AIH, suljetaan pois, koska heillä on korkea uusiutumisriski. Muut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit ovat seuraavat:
Hoidon lopettaminen: IS alennetaan asteittain 6 kuukauden aikana. Atsatiopriinin käyttö lopetetaan kolmen ensimmäisen kuukauden aikana ja annosta pienennetään 50 % joka kuukausi. Prednisonia vähennetään 2,5 mg:lla kuukausittain, kunnes se lopetetaan kokonaan. Peruuttamisen aikana ja ensimmäisenä hoidon lopettamisen jälkeisenä vuotena potilaille tehdään laboratoriotutkimuksia kuukausittain, jonka jälkeen seurantaa tehdään 3 kuukauden välein projektin loppuun asti.
Jatkuva remissio: Potilaat, joiden ASAT/ALAT on hoidon lopettamisen jälkeen alle 2 kertaa normaalin ylärajan.
Uusiutuminen: Potilaat, jotka eivät täytä aikaisempia kriteerejä.
Tiedonkeruu:
- Demografiset muuttujat: ikä, sukupuoli, aika diagnoosista hoidon lopettamiseen, laboratoriotiedot, kuten aminotransferaasit, gamma-glutamyylitransferaasi (GGT), alkalinen fosfataasi (AP) ja autovasta-aineet.
- Histologinen näyte sisällyttämishetkellä, jossa suoritetaan seuraava analyysi: tavanomaiset värjäystekniikat portaalitulehduksen, rajapinnan hepatiitin ja fibroosin esiintymisen arvioimiseksi. Maksan hylkimisreaktioon osallistuvien geenien ryhmän (CXCL9, CXCL10, FoxP3, TK1, CD74, MMP9) ilmentyminen arvioidaan kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla (qPCR) -80 ºC:ssa kylmäsäilytettyjen kudosnäytteiden RNA:ssa. Immunokemiallinen värjäys lymfosyyttien CD4+, CD8+ ja Tregien lukumäärän määrittämiseksi.
Seuraavia muuttujia arvioidaan inkluusiossa ja jokaisella seurantakäynnillä otetuissa verinäytteissä:
- Vuosytometria: Tregien (CD4+, CD25+, CD127- ja FoxP3) esiintymistiheys ja ominaisuudet. Myös CTLA-4:n solunsisäinen värjäys arvioidaan.
- Stimulointi interleukiini 2:lla (IL2) Tregs-vasteen tutkimiseksi (mitattu pSTAT5:n ilmentymisellä 20 minuutin stimulaation jälkeen ja sen jälkeen IL10:n tuotolla).
- Autovasta-ainetiitterit: antinukleaariset autovasta-aineet (ANA), anti-smooth lihasvasta-aine (ASMA), maksan munuaisten mikrosomityyppi 1 (antiLKM), anti-liukoinen maksaantigeeni (antiSLA) ja immunoglobuliinitasot.
Tilastollinen analyysi: Kategorisia muuttujia verrataan Chi- tai Fisher-testeihin. Kvantitatiiviset muuttujat analysoidaan ei-parametrisilla testeillä (Mann-Whitney riippumattomille näytteille ja Wilcoxon parinäytteille). Geenien ilmentymisen kvantifioimiseksi veri- ja kudosnäytteessä geenin Ct normalisoidaan 3 "taloudenhoidolla" (18S, HPRT, GAPDH) delta-Ct:n muodostamiseksi. Tulokset ilmaistaan tutkimuksen ja kalibroidun näytteen cDNA:n suhteellisena ilmentymänä. Erot
Tavoite: Tutkijan hypoteesi on, että tyypin 1 AIH-potilaat, jotka pystyvät säilyttämään remission hoidon lopettamisen jälkeen, ilmentävät erottuvia serologisia ja histologisia biomarkkereita, mikä mahdollistaa potilaiden tunnistamisen, jotka voisivat hyötyä hoidon lopettamisesta tulevaisuudessa välttäen sen kustannukset ja haittavaikutukset. Samalla se auttaisi ymmärtämään AIH:n immunopatogeneesiä ja tunnistamaan uusia terapeuttisia kohteita. Siksi tämän taudin luonnollista historiaa muutetaan, kun tällä alalla on viime vuosikymmeninä edistytty vain vähän.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Maria C Londoño, MD,PhD
- Puhelinnumero: 2845 +34 932275753
- Sähköposti: mlondono@clinic.cat
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Laura P Llovet, MD
- Puhelinnumero: 2344 +34 932275753
- Sähköposti: llovet@clinic.cat
Opiskelupaikat
-
-
-
Barcelona, Espanja
- Rekrytointi
- Hospital del Mar
-
Ottaa yhteyttä:
- Montserrat Garcia-Retortillo
-
Barcelona, Espanja, 08036
- Rekrytointi
- Hospital Clinic Barcelona
-
Ottaa yhteyttä:
- Maria C Londoño, MD, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Tyypin 1 AIH diagnoosi.
- AST/ALT normaalien rajojen sisällä 3 vuotta ennen sisällyttämistä.
- normaalit IgG-tasot.
- > 18-vuotias.
Poissulkemiskriteerit:
- Biokemiallisten muutosten esiintyminen 3 vuotta edeltävän diagnoosin aikana.
- Toisen IS:tä vaativan autoimmuunisairauden rinnakkaiselo.
- Prednisoniannokset yli 7,5 mg/vrk.
- Biopsia ennen vetäytymisen aloittamista Knodell-pisteillä yli 3/16.
- Positiivisuus B-hepatiittivirukselle, C-hepatiittivirukselle tai ihmisen immuunikatovirukselle.
- Raskaus.
- Glomerulaarinen suodos
- Ei voi osallistua seurantakäynneille.
- Huumeiden käyttö tai alkoholin väärinkäyttö.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Remissionopeus hoidon lopettamisen jälkeen
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta (keskimäärin 1,5 vuotta)
|
Potilaat, joiden aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) pitävät hoidon lopettamisen jälkeen alle 2 kertaa normaalin ylärajan tutkimuksen lopussa
|
Opintojen suorittamisen kautta (keskimäärin 1,5 vuotta)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitalliset tulokset hoidon lopettamisen jälkeen (kuvaus)
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta (keskimäärin 1,5 vuotta)
|
Hoidon lopettamisen jälkeen ilmenevien komplikaatioiden arviointi: sairaalahoidon tarve, jos autoimmuunisairauksien paheneminen tai diagnoosi tai pahenevat oireet, kuten astenia tai nivelkipu.
|
Opintojen suorittamisen kautta (keskimäärin 1,5 vuotta)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Maria C Londoño, MD, PhD, Hospital Clinic of Barcelona
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PI17/00955
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .