Biomarcadores para prever o sucesso da retirada da imunossupressão na hepatite autoimune
Identificação de biomarcadores que ajudam a prever o sucesso da retirada da imunossupressão em pacientes com hepatite autoimune tipo 1
A hepatite autoimune (HAI) é uma doença hepática inflamatória, crônica e recorrente, de etiologia desconhecida, que pode levar à cirrose ou insuficiência hepática aguda. É uma doença rara que afeta 16 casos a cada 100.000 pessoas na Europa, principalmente em mulheres em todas as faixas etárias. É característica a presença de níveis elevados de aminotransferases, hipergamaglobulinemia e altos títulos de autoanticorpos, bem como hepatite de interface na biópsia.
Devido à etiologia autoimune da HAI, o tratamento baseia-se em estratégias imunossupressoras, principalmente esquemas de prednisona e azatioprina, que possibilitam a remissão em aproximadamente 75% dos casos com inflamação hepatocelular moderada ou grave.
A remissão é definida como normalização das aminotransferases, imunoglobulina G (IgG) e resolução histológica da inflamação (esta última ocorre após a remissão bioquímica). Também foi observado que há uma restauração no número e na função das Tregs após a remissão.
As taxas de recorrência após sua retirada variam de 30-87% dependendo dos estudos e seu seguimento. É comum manter o tratamento por tempo indeterminado na prática clínica. Essa estratégia implica manter o tratamento por longos períodos de tempo em pacientes que poderiam estar disponíveis para manter a remissão sustentada, expondo-os a efeitos adversos. De tudo isso, achamos importante poder identificar pacientes que conseguirão manter a remissão bioquímica e histológica sem imunossupressão (SI), o que ainda não é conhecido no manejo dessa doença.
Alguns estudos observacionais e retrospectivos identificaram alguns parâmetros que poderiam implicar em maior risco de recorrência após a interrupção do tratamento, como níveis elevados de aminotransferases e IgG, menor tempo de remissão antes da retirada (especificamente menos de 2 anos) ou presença de hepatite de interface em uma biópsia suspensão prévia do tratamento. No entanto, a precisão desses parâmetros é baixa e, como resultado, o manejo dessa doença não mudou muito nas últimas décadas, ainda tendo pacientes sob tratamento prolongado desnecessariamente.
Pelas razões mencionadas anteriormente, há necessidade de identificar novos biomarcadores que permitam aos clínicos selecionar pacientes com HAI nos quais o tratamento possa ser interrompido evitando seus custos e efeitos adversos. Ao mesmo tempo, ajudaria a compreender a imunopatogênese da HAI e a identificar novos alvos terapêuticos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Desenho do estudo: Este é um estudo prospectivo não controlado, não randomizado, unicêntrico para estabelecer biomarcadores preditivos para uma retirada segura e eficaz do tratamento em pacientes com HAI tipo 1.
Duração do estudo: A triagem deve durar um ano. A retirada do tratamento será feita gradativamente por um período de 6 meses e haverá um acompanhamento de 18 meses.
Tamanho da amostra: A taxa de recorrência foi de cerca de 36% em alguns estudos. No entanto, essa taxa é incerta e depende da população estudada e do seguimento posterior. É por isso que os pesquisadores calcularam o tamanho da amostra com o intervalo de confiança dessa taxa e uma precisão de 10% que foi de 87 pacientes. Esperando 10% de perdas, o tamanho final da amostra é de 96 pacientes.
Pacientes: Os investigadores selecionarão 96 pacientes diagnosticados com HAI tipo 1 com remissão bioquímica de pelo menos 3 anos que estão sob tratamento imunossupressor acompanhados no Hospital Clinic Barcelona. Pacientes com HAI tipo 2 são excluídos devido ao seu alto risco comprovado de recorrência. Outros critérios de inclusão e exclusão são os seguintes:
Suspensão do tratamento: IS será reduzido gradualmente ao longo de um período de 6 meses. A azatioprina será suspensa durante os primeiros 3 meses, reduzindo a dose em 50% a cada mês. A prednisona será reduzida 2,5mg mensalmente até a retirada total. Durante a abstinência e no primeiro ano após a interrupção do tratamento, os pacientes serão submetidos a exames laboratoriais mensalmente, depois, o acompanhamento será feito a cada 3 meses até o final do projeto.
Remissão sustentada: Pacientes que após a interrupção do tratamento mantêm AST/ALT abaixo de 2 vezes o limite superior normal.
Recorrência: Pacientes que não preenchem os critérios anteriores.
Coleção de dados:
- Variáveis demográficas: idade, sexo, tempo do diagnóstico até a suspensão do tratamento, informações laboratoriais como aminotransferases, gama-glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina (AP) e autoanticorpos.
- Amostra histológica no momento da inclusão na qual serão realizadas as seguintes análises: técnicas usuais de coloração para avaliar a presença de inflamação portal, hepatite de interface e fibrose. A expressão de um grupo de genes envolvidos na rejeição hepática (CXCL9, CXCL10, FoxP3, TK1, CD74, MMP9) será avaliada por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) no RNA das amostras de tecido criopreservadas a -80ºC. Coloração imunoquímica para quantificar o número de linfócitos CD4+, CD8+ e Tregs.
As seguintes variáveis serão avaliadas em amostras de sangue coletadas na inclusão e em todas as visitas de acompanhamento:
- Citometria de fluxo: Frequência e características das Tregs (CD4+, CD25+, CD127- e FoxP3). A coloração intracelular de CTLA-4 também será avaliada.
- Estimulação com interleucina 2 (IL2) para estudar a resposta Tregs (medida pela expressão de pSTAT5 após 20 minutos de estimulação e posterior produção de IL10).
- Títulos de autoanticorpos: autoanticorpos antinucleares (ANA), anticorpo antimúsculo liso (ASMA), antimicrossoma renal hepático tipo 1 (antiLKM), antigénio hepático solúvel (antiSLA) e níveis de imunoglobulinas.
Análise estatística: Variáveis categóricas serão comparadas com testes de Chi ou Fisher. As variáveis quantitativas serão analisadas com testes não paramétricos (Mann-Whitney para amostras independentes e Wilcoxon para amostras pareadas). Para quantificar a expressão dos genes em amostra de sangue e tecido o Ct do gene será normalizado com o 3 "housekeeping" (18S, HPRT, GAPDH) para gerar o delta Ct. Os resultados serão expressos como uma expressão relativa do cDNA do estudo e da amostra calibrada. diferenças de
Ambição: A hipótese do investigador é que os pacientes afetados com HAI tipo 1 capazes de manter a remissão após a suspensão do tratamento expressarão biomarcadores sorológicos e histológicos distintos, possibilitando a identificação de pacientes que poderiam se beneficiar com a interrupção do tratamento no futuro, evitando seus custos e efeitos adversos. Ao mesmo tempo, ajudaria a compreender a imunopatogênese da HAI e a identificar novos alvos terapêuticos. Portanto, alterando a história natural desta doença onde houve pouco avanço nesta área nas últimas décadas.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Barcelona, Espanha
- Recrutamento
- Hospital Del Mar
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Contato:
- Montserrat Garcia-Retortillo
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Barcelona, Espanha, 08036
- Recrutamento
- Hospital Clinic Barcelona
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Contato:
- Maria C Londoño, MD, PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de HAI tipo 1.
- AST/ALT dentro dos limites normais nos 3 anos anteriores à inclusão.
- níveis normais de IgG.
- > 18 anos.
Critério de exclusão:
- Presença de alterações bioquímicas durante os 3 anos anteriores ao diagnóstico.
- Coexistência de outra doença autoimune que requer SI.
- Doses de prednisona acima de 7,5mg/dia.
- Biópsia antes de iniciar a retirada com uma pontuação de Knodell acima de 3/16.
- Positividade para vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana.
- Gravidez.
- filtrado glomerular
- Não poder comparecer às consultas de acompanhamento.
- Uso de drogas ou abuso de álcool.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de remissão após a retirada do tratamento
Prazo: Até a conclusão do estudo (média de 1,5 anos)
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Pacientes que após a interrupção do tratamento mantêm aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) abaixo de 2 vezes o limite superior normal no final do estudo
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Até a conclusão do estudo (média de 1,5 anos)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resultados adversos após a retirada do tratamento (descritivo)
Prazo: Até a conclusão do estudo (média de 1,5 anos)
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Avaliação das complicações que ocorrem após a suspensão do tratamento: necessidade de internação se houver surto ou diagnóstico de doenças autoimunes 'de novo' ou agravamento de sintomas como astenia ou artralgias.
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Até a conclusão do estudo (média de 1,5 anos)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Maria C Londoño, MD, PhD, Hospital Clinic of Barcelona
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PI17/00955
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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