Curcumine/kurkuma als behandeling voor patiënten met subduraal hematoomrecidief (CACTIS)

Chronische subdurale hematomen (cSDH) zijn extra-axiale vochtophopingen in de schedel die kunnen leiden tot hersencompressie en neurologische achteruitgang. cSDH komt vaak voor na traumatisch hersenletsel (TBI); hoewel, vaak is er geen geschiedenis van trauma. De incidentie van cSDH zal naar verwachting aanzienlijk stijgen als gevolg van een toenemende oudere bevolking wereldwijd. Dit is een veelvoorkomend en uitdagend neurochirurgisch probleem vanwege hun vermogen om terug te komen en herhaalde chirurgische herevacuatie vereist. Herhaalde operaties gaan gepaard met extra morbiditeit en stijgende kosten voor zowel patiënten als ziekenhuizen. Operatieve decompressie is de voorkeursbehandeling; een effectieve therapie die herhaling van cSDH na chirurgische ingreep voorkomt, is echter nog niet gevonden. Ons langetermijndoel is het ontwikkelen van een therapeutische aanpak gericht op het voorkomen van cSDH-recidief na een initiële chirurgische ingreep.

De huidige literatuur en onze eigen voorlopige gegevens hebben aangetoond dat er een lokale verhoging is van pro-inflammatoire chemokinen en pro-angiogene factoren in de subdurale hematoomholte van chronische subdurale hematomen die niet systemisch worden gevonden. Interleukine-8 (IL8 of chemokine (CXC-motief) ligand 8, CXCL8) vertoont zowel pro-inflammatoire als pro-angiogene eigenschappen. Van curcumine is aangetoond dat het de productie en activiteit van CXCL-8 (IL-8) in vitro en in vivo direct remt, evenals de activiteit van VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor) en bFGF (basic fibroblast growth factor) naar beneden reguleert. Deze gecombineerde effecten maken van CC een belangrijk ontstekingsremmend en anti-angiogeen molecuul dat het potentieel heeft om het recidiefpercentage van chronische subdurale hematomen te verminderen. De onderzoekers verwachten dat CC hardnekkige bloedingen in de subdurale hematoomholte zal voorkomen/verminderen door IL-8-geïnduceerde verstoring van de bloedvaten te blokkeren. Concreet wordt van CC verwacht dat het lekkage van bloedvaten en ophoping van bloed in de SDH-holte in stand houdt door het destructieve effect van IL-8 op de vasculaire endotheliale nauwe overgangen te blokkeren.

CC heeft veelbelovende resultaten aangetoond in meerdere onderzoeken met betrekking tot hersenletsel, waaronder intraparenchymale bloeding, acute beroerte, subarachnoïdale bloeding en algemeen letsel aan de bloed-hersenbarrière. 6 uur na intracerebrale bloeding bij volwassen muizen werd curcumine toegediend in klinisch relevante doses van 75-300 mg/kg. Na 72 uur was er een vermindering van de hematoomgrootte, verminderd vasogeen oedeem secundair aan een minder beschadigde bloed-hersenbarrière, verminderde ontstekingsmarkers en een algeheel verbeterd neurologisch resultaat. Na het bespreken van de rol van T-lymfocyten bij het bijdragen aan ontsteking en verergering van neuronaal letsel, werden muismodellen gebruikt om een ​​onderdrukking van de infiltratie van T-lymfocyten in de hersenen aan te tonen na toediening van curcumine. Er was ook een vermindering van hersenoedeem en verbetering van neurologische scores. Eén studie diende een lage dosis (80 mg/dag) curcumine toe aan gezonde volwassenen van middelbare leeftijd (40-60 jaar oud), in vergelijking met een placebogroep. De CC-groep had lagere niveaus van plasmatriglyceriden, speekselamylasespiegels, plasma-bèta-amyloïde-eiwitconcentraties (eiwit verantwoordelijk voor de ziekte van Alzheimer en andere vormen van intracerebrale bloeding) en andere gunstige gezondheidseffecten.

Onlangs werd ontdekt dat het combineren van CC met piperine (extract van zwarte peper, ook bekend als peperine of BioPerine), een bekende remmer van hepatische en intestinale glucuronidering, de serumconcentratie, mate van absorptie en biologische beschikbaarheid van CC bij zowel ratten als mensen verbetert. Daarom wordt nu CC-supplement gebruikt in combinatie met het extract van zwarte peper. De gemiddelde hoeveelheid peper die een persoon per dag in de Verenigde Staten consumeert, is 359 mg, wat zich vertaalt naar 18-32 mg piperine per dag. Bovendien tonen rattenproeven aan dat een dagelijkse inname van 5 tot 20 keer de gemiddelde dagelijkse dosis van mensen geen klinische symptomen veroorzaakte. Studies naar acute, subacute en chronische piperine-toxiciteit laten geen afwijkingen of klinische symptomen zien, of significante bloedchemiegegevens bij proefdieren. Extract van zwarte peper heeft een hoge mate van veiligheid als het qua voedingswaarde wordt gebruikt. De hoeveelheid piperine die in de curcuminecapsules wordt geformuleerd, is enkele duizenden malen lager dan de LD50 (dodelijke dosis 50) die is vastgesteld bij muizen en ratten. Onze capsule bevat 270 mg pure curcuminoïden (curcumine) en 3 mg extract van zwarte peper. De aanbevolen portiegrootte is 3 capsules per dag. Daarom krijgen de patiënten 810 mg pure curcumine en 9 mg zwarte peper-extract (peperine) per dag, wat minder is dan de gemiddelde hoeveelheid peper die een persoon dagelijks in de Verenigde Staten consumeert.

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde pilotstudie. Voor dit onderzoek zullen in totaal 48 proefpersonen worden gerekruteerd. 24 patiënten krijgen placebo-pillen en 24 krijgen curcumine (CC)-pillen. Patiënten met symptomatische unilaterale chronische subdurale hematomen, zonder acute component en die niet voldoen aan de uitsluitingscriteria, zullen worden geëvalueerd. Op het moment van toestemming voor evacuatie van het subdurale hematoom, zullen patiënten ook toestemming krijgen voor deze proef door het onderzoeksteam. Deelnemers krijgen de instructie dat ze willekeurig worden toegewezen aan de placebogroep of de curcuminegroep. Deelnemers nemen gedurende maximaal 60 dagen driemaal daags één capsule. Deelnemers ondergaan standaard postoperatieve zorg met betrekking tot beeldvorming en klinische follow-up. Patiënten beginnen binnen 24 uur na de operatie met het innemen van placebo of CC en kunnen orale medicatie innemen. Daarna wordt het drie keer per dag (TID) voortgezet.

Dit is een onderzoek in één centrum dat zal plaatsvinden in het University of New Mexico Hospital (UNMH). Nieuwe patiënten die rechtstreeks zijn opgenomen op de UNM Neurosciences Intensive Care Unit (NSICU) als een transfer van een extern ziekenhuis, evenals patiënten die rechtstreeks zijn opgenomen via de UNM (University of New Mexico) Emergency Department (ED), met subdurale hematomen, zullen worden geïdentificeerd en gerekruteerd als potentiële onderwerpen. Alle chirurgische ingrepen vinden plaats in de hoofdoperatiekamer (OK) van UNMH. De perioperatieve zorg van de ingeschreven patiënten, evenals de niet-chirurgisch behandelde patiënten, zal zowel in de NSICU als op de Neurochirurgische step-down unit plaatsvinden. Nadat patiënten uit het ziekenhuis zijn ontslagen, vinden alle vervolgafspraken plaats in het naast UNMH gelegen Clinical Neurosciences Centre. Patiënten zullen worden opgevolgd in de subdurale kliniek, bemand door Dr. Howard Yonas, hoofdonderzoeker.