Kurkumina/kurkuma jako leczenie pacjentów z nawrotami krwiaków podtwardówkowych (CACTIS)

Przewlekłe krwiaki podtwardówkowe (cSDH) to pozaosiowe zbiorniki płynu w czaszce, które mogą powodować ucisk mózgu i pogorszenie stanu neurologicznego. cSDH często występuje po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI); chociaż często nie ma historii traumy. Oczekuje się, że częstość występowania cSDH znacznie wzrośnie ze względu na rosnącą populację osób starszych na całym świecie. Jest to powszechny i ​​trudny problem neurochirurgiczny ze względu na ich zdolność do nawrotów wymagających wielokrotnej ponownej ewakuacji chirurgicznej. Powtórne operacje wiążą się z dodatkowymi zachorowalnościami, a także rosnącymi kosztami zarówno dla pacjentów, jak i szpitali. Leczeniem z wyboru jest dekompresja operacyjna; jednak nie znaleziono jeszcze skutecznej terapii zapobiegającej nawrotom cSDH po interwencji chirurgicznej. Naszym długoterminowym celem jest opracowanie podejścia terapeutycznego ukierunkowanego na zapobieganie nawrotom cSDH po wstępnej interwencji chirurgicznej.

Aktualne piśmiennictwo oraz własne wstępne dane wskazują na miejscowe podwyższenie chemokin prozapalnych i czynników proangiogennych w jamie krwiaka podtwardówkowego przewlekłych krwiaków podtwardówkowych, które nie występują ogólnoustrojowo. Interleukina-8 (IL8 lub chemokina (motyw C-X-C) ligand 8, CXCL8) wykazuje zarówno właściwości prozapalne, jak i proangiogenne. Wykazano, że kurkumina bezpośrednio hamuje produkcję i aktywność CXCL-8 (IL-8) in vitro i in vivo, a także zmniejsza aktywność VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) i bFGF (podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów). Te połączone efekty sprawiają, że CC jest ważną cząsteczką przeciwzapalną i antyangiogenną, która może potencjalnie zmniejszyć częstość nawrotów przewlekłych krwiaków podtwardówkowych. Badacze spodziewają się, że CC zapobiegnie/zmniejszy uporczywy krwotok w jamie krwiaka podtwardówkowego, blokując wywołane przez IL-8 przerwanie naczyń krwionośnych. W szczególności oczekuje się, że CC zachowa wyciek z naczyń krwionośnych i gromadzenie się krwi w jamie SDH, blokując destrukcyjny wpływ IL-8 na ścisłe połączenia śródbłonka naczyniowego.

CC wykazało obiecujące wyniki w wielu badaniach związanych z uszkodzeniem mózgu, w tym krwotokiem śródmiąższowym, ostrym udarem, krwotokiem podpajęczynówkowym i ogólnym uszkodzeniem bariery krew-mózg. 6 godzin po krwotoku śródmózgowym u dorosłych myszy podawano kurkuminę w klinicznie istotnych dawkach 75-300 mg/kg. Po 72 godzinach nastąpiła redukcja wielkości krwiaka, zmniejszenie obrzęku naczyniopochodnego wtórnie do mniej uszkodzonej bariery krew-mózg, zmniejszenie markerów stanu zapalnego i ogólna poprawa wyników neurologicznych. Po omówieniu roli limfocytów T w przyczynianiu się do stanu zapalnego i pogarszaniu uszkodzenia neuronów, modele myszy zostały użyte do wykazania hamowania naciekania limfocytów T w mózgu po podaniu kurkuminy. Zaobserwowano również zmniejszenie obrzęku mózgu i poprawę wyników neurologicznych. W jednym badaniu podawano niską dawkę (80 mg/dzień) kurkuminy zdrowym dorosłym w średnim wieku (40-60 lat) w porównaniu z grupą placebo. Grupa CC miała niższy poziom trójglicerydów w osoczu, poziom amylazy ślinowej, stężenie białka beta amyloidu w osoczu (białka odpowiedzialnego za chorobę Alzheimera i inne formy krwotoku śródmózgowego) oraz inne korzystne skutki zdrowotne.

Niedawno wykryto, że połączenie CC z piperyną (ekstraktem z czarnego pieprzu, znanym również jako peperyna lub BioPerine), znanym inhibitorem glukuronidacji w wątrobie i jelitach, zwiększa stężenie w surowicy, stopień wchłaniania i biodostępność CC zarówno u szczurów, jak iu ludzi. Dlatego suplement CC jest obecnie stosowany w połączeniu z ekstraktem z czarnego pieprzu. Średnia ilość pieprzu spożywana przez osobę w ciągu dnia w Stanach Zjednoczonych wynosi 359 mg, co przekłada się na 18-32 mg piperyny dziennie. Ponadto badania na szczurach wykazały, że dzienne spożycie od 5 do 20 razy większe niż średnia dzienna dawka u ludzi nie powodowało żadnych objawów klinicznych. Badania nad ostrą, podostrą i przewlekłą toksycznością piperyny nie wykazują żadnych nieprawidłowości ani symptomatologii klinicznej, ani znaczących danych biochemicznych krwi u zwierząt laboratoryjnych. Ekstrakt z czarnego pieprzu ma wysoki stopień bezpieczeństwa stosowania żywieniowego. Ilość piperyny zawarta w kapsułkach z kurkuminą jest kilka tysięcy razy mniejsza niż LD50 (dawka śmiertelna 50) ustalona u myszy i szczurów. Nasza kapsułka zawiera 270 mg czystych kurkuminoidów (kurkuminy) i 3 mg ekstraktu z czarnego pieprzu. Zalecana porcja do spożycia to 3 kapsułki dziennie. Dlatego pacjenci będą otrzymywać dziennie 810 mg czystej kurkuminy i 9 mg ekstraktu z pieprzu czarnego (peperyny), czyli mniej niż średnia ilość pieprzu spożywana dziennie przez osobę w Stanach Zjednoczonych.

Jest to podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe. W badaniu tym zostanie zatrudnionych łącznie 48 osób. 24 pacjentów otrzyma pigułki placebo, a 24 otrzyma pigułki z kurkuminą (CC). Pacjenci z objawowymi jednostronnymi przewlekłymi krwiakami podtwardówkowymi, bez ostrej składowej i niespełniający kryteriów wykluczenia, zostaną poddani ocenie. W momencie wyrażenia zgody na ewakuację krwiaka podtwardówkowego pacjenci otrzymają również zgodę zespołu badawczego na to badanie. Uczestnicy zostaną poinstruowani, że zostaną losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy otrzymującej kurkuminę. Uczestnicy będą przyjmować jedną kapsułkę trzy razy dziennie przez maksymalnie 60 dni. Uczestnicy zostaną objęci standardową opieką pooperacyjną w zakresie badań obrazowych i obserwacji klinicznej. Pacjenci zaczną przyjmować placebo lub CC w ciągu 24 godzin po operacji i będą mogli przyjmować leki doustne. Następnie będzie kontynuowany trzy razy dziennie (TID).

Jest to jednoośrodkowe badanie, które odbędzie się w Szpitalu Uniwersytetu Nowego Meksyku (UNMH). Identyfikowani i rekrutowani będą nowi pacjenci przyjmowani bezpośrednio na oddział intensywnej terapii UNM Neurosciences (NSICU) w ramach transferu ze szpitala zewnętrznego, a także pacjenci przyjmowani bezpośrednio przez oddział ratunkowy UNM (University of New Mexico) z krwiakami podtwardówkowymi jako potencjalne podmioty. Wszystkie operacje chirurgiczne będą odbywać się w głównej sali operacyjnej (OR) UNMH. Opieka okołooperacyjna nad pacjentami przyjętymi, jak również leczonymi nieoperacyjnie, będzie się odbywała zarówno w KSCU, jak iw oddziale neurochirurgicznym. Po wypisaniu pacjentów ze szpitala wszystkie wizyty kontrolne będą odbywać się w Centrum Neurologii Klinicznej znajdującym się w sąsiedztwie UNMH. Pacjenci będą obserwowani w klinice podtwardówkowej, w której pracuje dr. Howard Yonas, główny badacz.