Onderzoek met enkelvoudige dosis ter evaluatie van de farmacokinetiek van pretomanid bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie

Inclusiecriteria:

Onderwerpopnamecriteria voor patiënten met nierinsufficiëntie (groepen 2-4)

1. In staat zijn om de vereisten van de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming* te hebben gegeven voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.

   *Als bewijs door ondertekening op een door de IRB goedgekeurd document met geïnformeerde toestemming

2. Ga akkoord met de studiebeperkingen.
3. Tussen de 18 en 70 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
4. Moet een milde, matige, ernstige of terminale nierziekte hebben, maar niet dialyseren.
5. Vrij zijn van tabaks-/nicotinegebruik (minimaal 30 dagen vanaf het screeningsbezoek).
6. Heb een QTc-interval op elektrocardiogram (ECG) < 500 msec.
7. Heb een body mass index van 18 tot 35 kg/m^2.

8. Vrouwen die zwanger kunnen worden** moeten een aanvaardbare anticonceptiemethode*** gebruiken voor de duur van het onderzoek.

   • Niet gesteriliseerd via afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie, salpingectomie, hysterectomie, plaatsing van geïmplanteerde anticonceptiva (permanente, niet-chirurgische, niet-hormonale sterilisatie) met gedocumenteerde radiologische bevestigingstest ten minste 90 dagen na de procedure, en nog steeds menstruerend of < 1 jaar heeft voorbij sinds de laatste menstruatie als menopauze.

     • Omvat niet-mannelijke seksuele relaties, onthouding van geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner, monogame relatie met een gesteriliseerde partner die 180 dagen of langer is gesteriliseerd voordat de proefpersoon het onderzoeksproduct ontving, barrièremethoden zoals condooms of diafragma's/cervicale kappen met zaaddodend middel, effectieve intra-uteriene apparaten, NuvaRing(R) en goedgekeurde hormonale methoden zoals implantaten, injectables of orale anticonceptiva ("de pil").

9. Als de proefpersoon een man is en zich kan voortplanten, stemt ermee in om tijdens de duur van het onderzoek geen kind te verwekken door een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken****.

   ****Naast het gebruik van een barrièremethode (condoom), tenzij gesteriliseerd, zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden beperkt tot een monogame relatie met een vrouw die ermee instemt aanvaardbare anticonceptie te gebruiken zoals uiteengezet in inclusiecriterium #8, en/of onthouding van geslachtsgemeenschap met vrouwen.

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voorafgaand aan ontvangst van het onderzoeksproduct een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan

Onderwerpopnamecriteria voor gezonde proefpersonen (groepen 1A-1C)

1. In staat zijn om de vereisten van de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming* te hebben gegeven voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.

   *Als bewijs door ondertekening op een door de IRB goedgekeurd document met geïnformeerde toestemming.

2. Ga akkoord met de studiebeperkingen.
3. Een gezonde man of niet-zwangere vrouw bent, tussen de 18 en 70 jaar oud, met een normale GFR > / = 90 bij screening.
4. Vrij zijn van tabaks-/nicotinegebruik (minimaal 30 dagen vanaf het screeningsbezoek).
5. Een normaal QTc-interval hebben < 500 msec op een elektrocardiogram (ECG).
6. Heb een body mass index van 18 tot 35 kg/m^2.

7. Vrouwen die zwanger kunnen worden** moeten een aanvaardbare anticonceptiemethode*** gebruiken voor de duur van het onderzoek.

   **Niet gesteriliseerd door afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie, salpingectomie, hysterectomie, plaatsing van geïmplanteerde anticonceptiva (permanente, niet-chirurgische, niet-hormonale sterilisatie) met gedocumenteerde radiologische bevestigingstest ten minste 90 dagen na de procedure, en nog steeds menstruerend of

   ***Inclusief niet-mannelijke seksuele relaties, onthouding van geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner, monogame relatie met een gesteriliseerde partner die 180 dagen of langer is gesteriliseerd voordat de proefpersoon het onderzoeksproduct ontving, barrièremethoden zoals condooms of pessariums/ cervicale kapjes met zaaddodend middel, effectieve intra-uteriene apparaten, NuvaRing(R) en goedgekeurde hormonale methoden zoals implantaten, injecties of orale anticonceptiva ("de pil").

8. Als de proefpersoon een man is en zich kan voortplanten, stemt ermee in om tijdens de duur van het onderzoek geen kind te verwekken door een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken****.

   ****Naast het gebruik van een barrièremethode (condoom), tenzij gesteriliseerd, zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden beperkt tot een monogame relatie met een vrouw die ermee instemt aanvaardbare anticonceptie te gebruiken zoals uiteengezet in inclusiecriterium #7, en/of onthouding van geslachtsgemeenschap met vrouwen.

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voorafgaand aan ontvangst van het onderzoeksproduct een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpuitsluitingscriteria voor patiënten met nierinsufficiëntie (groepen 2-4)

1. Geschiedenis van bekende actieve tuberculose.
2. Geschiedenis van maagzweren
3. Overgevoeligheid hebben gekend voor pretomanid of voor één van de hulpstoffen
4. Geschiedenis van elke klinisch significante ongecontroleerde hartafwijking (zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker (PI)).

5. Elke klinisch significante ECG-afwijking bij screening*

   *Opmerking: het volgende kan als niet klinisch significant worden beschouwd:

   • Hartslag < / = 50 slagen per minuut (bpm) (sinusbradycardie met hartslag tussen 45 en 49, inclusief, is alleen acceptabel bij jongere atletische proefpersonen)
   • Milde eerstegraads A-V-blok (P-R-interval > 0,23 seconden)
   • Afwijking van de rechter- of linkeras
   • Incompleet rechterbundeltakblok
   • Geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jongere atletische proefpersonen
6. Geschiedenis van of screeningresultaten tonen een QTc-interval > / = 500 msec.

7. Familiegeschiedenis van Long-QT-syndroom of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening*** die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden

   ***zoals bekende coronaire hartziekte of congestief hartfalen (CHF) of terminale kanker.

8. Onvermogen om tabletten door te slikken.
9. Geschiedenis van koorts of gedocumenteerde koorts (orale temperatuur> 100,4 graden Fahrenheit) in de 48 uur voorafgaand aan opname in het ziekenhuis.
10. Polsslag in rust 100 slagen per minuut bij screening.

11. Bij Screening bloeddruk > / = 20 mm Hg systolisch of 10 mm Hg diastolisch boven baseline**** (zittend).

    ****Baseline is de meest recente bloeddruk in de afgelopen 3 maanden, indien niet vergelijkbaar met de controlegroep.

12. Huidige hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
13. Positief resultaat van screening op urinedrugs of alcohol in het bloed voorafgaand aan ziekenhuisopname.
14. Aanzienlijke voorgeschiedenis van geneesmiddelen- en/of voedselallergieën (volgens de PI).
15. Voor vrouwen: de proefpersoon is zwanger (positieve test voor urine-HCG bij screening of check-in), geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden voor de duur van het onderzoek.
16. Vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven.
17. Elke contra-indicatie voor het gebruik van nitromidazolen of eerdere behandeling met pretomanid of delamanid.

18. Behandeling met sterke CYP450-enzyminductoren of -remmers***** binnen 7 dagen voorafgaand aan opname of tijdens de studie, tenzij***** de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

    *****behalve hormonale anticonceptiva

    ******naar het oordeel van de site-onderzoeker

19. Gebruik van sint-janskruid binnen 7 dagen voorafgaand aan opname en gedurende de gehele studie.
20. Consumptie van producten die grapefruit bevatten binnen 5 dagen voorafgaand aan de dosering tot ontslag uit het ziekenhuis.
21. Donatie van volbloed of bloedproducten > 500 ml binnen 30 dagen en plannen om te doneren tijdens het onderzoek of tot 14 dagen na toediening.
22. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering tot na het laatste studiebezoek.
23. Hemoglobine < 9,0 g/dL bij zowel mannen als vrouwen bij het screeningsbezoek.
24. Positieve screeningstest voor HCV, HBV of HIV.
25. Niertransplantatie.
26. Gepland voor hemodialyse of peritoneale dialyse

27. Aanwezigheid van een aandoening of bevinding******* die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen, de validiteit van onderzoeksresultaten zou beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon zou verminderen om alle onderzoeksprocedures en beoordelingen te ondergaan.

    *******Naar de mening van de onderzoeker

28. Spermadonatie voor de duur van het onderzoek.
29. AST en ALT > 2,0 x ULN.
30. Hyperbilirubinemie > 1,5 x ULN.

Onderwerpuitsluitingscriteria voor gezonde proefpersonen (groepen 1A-1C)

1. Geschiedenis van bekende actieve tuberculose.
2. Geschiedenis van maagzweren
3. Overgevoeligheid hebben gekend voor pretomanid of voor één van de hulpstoffen
4. Geschiedenis van elke klinisch significante ongecontroleerde hartafwijking (zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker (PI).

5. Elke klinisch significante ECG-afwijking bij screening*.

   *Opmerking: het volgende kan als niet klinisch significant worden beschouwd:

   • Hartslag < / = 50 slagen per minuut (bpm) (sinusbradycardie met hartslag tussen 45 en 49, inclusief, is alleen acceptabel bij jongere atletische proefpersonen)
   • Milde eerstegraads A-V-blok (P-R-interval > 0,23 seconden)
   • Afwijking van de rechter- of linkeras
   • Incompleet rechterbundeltakblok
   • Geïsoleerd linker voorste fasciculaire blok (linker voorste hemiblok) bij jongere atletische proefpersonen

6. Familiegeschiedenis van Long-QT-syndroom of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening** die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden

   **zoals bekende coronaire hartziekte of congestief hartfalen (CHF) of terminale kanker.

7. Onvermogen om tabletten door te slikken.
8. Voorgeschiedenis van koorts of gedocumenteerde koorts (orale temperatuur > / = 100,4 graden Fahrenheit) in de 48 uur voorafgaand aan opname in het ziekenhuis.
9. Polsslag in rust < 50 of > 100 spm bij screening.
10. Bij Screening bloeddruk > 140/90 mm Hg of < 90/65 mm Hg (zittend).
11. Geschiedenis van of screeningresultaten tonen een QTc-interval > / = 500 msec.
12. Geschiedenis van hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
13. Positief resultaat van screening op urinedrugs of alcohol in het bloed voorafgaand aan ziekenhuisopname.
14. Aanzienlijke voorgeschiedenis van geneesmiddelen- en/of voedselallergieën (volgens de PI).
15. Voor vrouwen: de proefpersoon is zwanger (positieve test op urine-HCG bij screening of ziekenhuisopname), geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden voor de duur van het onderzoek.
16. Vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven.
17. Elke contra-indicatie voor het gebruik van nitromidazolen of eerdere behandeling met pretomanid of delamanid.

18. Behandeling met sterke CYP450-enzyminductoren of -remmers*** binnen 7 dagen voorafgaand aan opname of tijdens het onderzoek, tenzij**** de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

    ***behalve hormonale anticonceptiva

    ****volgens de locatieonderzoeker

19. Gebruik van sint-janskruid binnen 7 dagen voorafgaand aan opname en gedurende de gehele studie.
20. Consumptie van producten die grapefruit bevatten binnen 5 dagen voorafgaand aan de dosering tot ontslag uit het ziekenhuis.
21. Donatie van volbloed of bloedproducten > 500 ml binnen 30 dagen en/of plannen om te doneren tijdens het onderzoek of tot 14 dagen na toediening.
22. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering tot na het laatste studiebezoek.
23. Hemoglobine < 10,0 g/dL bij zowel mannen als vrouwen bij het screeningsbezoek.
24. Positieve screeningstest voor HCV, HBV of HIV.
25. Niertransplantatie.

26. Aanwezigheid van een aandoening of bevinding***** die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen, de validiteit van de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon zou verminderen om alle onderzoeksprocedures en beoordelingen te ondergaan.

    *****Naar de mening van de onderzoeker

27. Spermadonatie voor de duur van het onderzoek.
28. AST en ALT > 2,0 x ULN.
29. Hyperbilirubinemie > 1,5 x ULN.