Einzeldosisstudie zur Bewertung der PKs von Pretomanid bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Gruppen 2-4)

1. Die Fähigkeit haben, die Anforderungen der Studie zu verstehen, und eine schriftliche Einverständniserklärung* abgegeben haben, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird.

   *Als Nachweis durch Unterschrift auf einem vom IRB genehmigten Einverständniserklärungsdokument

2. Erklären Sie sich bereit, die Studienbeschränkungen einzuhalten.
3. zum Zeitpunkt der Anmeldung zwischen 18 und 70 Jahre alt sind.
4. Muss eine leichte, mittelschwere, schwere oder terminale Nierenerkrankung haben, darf aber nicht dialysiert werden.
5. Sind frei von Tabak-/Nikotinkonsum (mindestens 30 Tage ab Screening-Besuch).
6. Haben Sie ein QTc-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) < 500 ms.
7. Haben Sie einen Body-Mass-Index von 18 bis 35 kg/m^2.

8. Frauen im gebärfähigen Alter** müssen für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode*** anwenden.

   • Nicht sterilisiert durch Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie, Salpingektomie, Hysterektomie, Einsetzen eines implantierten Verhütungsmittels (dauerhafte, nicht-chirurgische, nicht-hormonelle Sterilisation) mit dokumentiertem radiologischem Bestätigungstest mindestens 90 Tage nach dem Eingriff und immer noch menstruierend oder < 1 Jahr hat seit der letzten Menstruation vergangen, wenn Wechseljahre.

     • Umfasst nicht männliche sexuelle Beziehungen, Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner, monogame Beziehung mit einem vasektomierten Partner, der 180 Tage oder länger sterilisiert wurde, bevor der Proband das Studienprodukt erhielt, Barrieremethoden wie Kondome oder Diaphragmen / Gebärmutterhalskappen mit Spermizid, wirksame Intrauterinpessaren, NuvaRing(R) und lizenzierte hormonelle Methoden wie Implantate, Injektionen oder orale Kontrazeptiva ("die Pille").

9. Wenn der Proband männlich und reproduktionsfähig ist, stimmt er zu, die Zeugung eines Kindes für die Dauer der Studie zu vermeiden, indem er eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwendet****.

   ****Zusätzlich zur Verwendung einer Barrieremethode (Kondom), sofern keine Vasektomie durchgeführt wurde, sind akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung auf eine monogame Beziehung mit einer Frau beschränkt, die sich bereit erklärt, eine akzeptable Empfängnisverhütung gemäß Einschlusskriterium Nr. 8 anzuwenden, und/oder Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit Frauen.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt des Studienprodukts einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben

Probandeneinschlusskriterien für gesunde Probanden (Gruppen 1A-1C)

1. Die Fähigkeit haben, die Anforderungen der Studie zu verstehen, und eine schriftliche Einverständniserklärung* abgegeben haben, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird.

   *Als Nachweis durch Unterschrift auf einem vom IRB genehmigten Einverständniserklärungsdokument.

2. Erklären Sie sich bereit, die Studienbeschränkungen einzuhalten.
3. Sind gesunder Mann oder nicht schwangere Frau im Alter zwischen 18 und 70 Jahren, einschließlich, mit normaler GFR > / = 90 beim Screening.
4. Sind frei von Tabak-/Nikotinkonsum (mindestens 30 Tage ab Screening-Besuch).
5. Haben Sie ein normales QTc-Intervall < 500 ms im Elektrokardiogramm (EKG).
6. Haben Sie einen Body-Mass-Index von 18 bis 35 kg/m^2.

7. Frauen im gebärfähigen Alter** müssen für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode*** anwenden.

   ** Nicht sterilisiert durch Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie, Salpingektomie, Hysterektomie, Einsetzen eines implantierten Verhütungsmittels (dauerhafte, nicht-chirurgische, nicht-hormonelle Sterilisation) mit dokumentiertem radiologischem Bestätigungstest mindestens 90 Tage nach dem Eingriff und immer noch menstruierend oder

   ***Umfasst nicht männliche sexuelle Beziehungen, Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner, monogame Beziehung mit einem vasektomierten Partner, der mindestens 180 Tage lang vasektomiert war, bevor der Proband das Studienprodukt erhielt, Barrieremethoden wie Kondome oder Diaphragmen/ Portiokappen mit Spermizid, wirksame Intrauterinpessaren, NuvaRing(R) und lizenzierte hormonelle Methoden wie Implantate, Injektionen oder orale Kontrazeptiva ("die Pille").

8. Wenn der Proband männlich und reproduktionsfähig ist, stimmt er zu, die Zeugung eines Kindes für die Dauer der Studie zu vermeiden, indem er eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwendet****.

   ****Zusätzlich zur Verwendung einer Barrieremethode (Kondom), sofern keine Vasektomie durchgeführt wurde, sind akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung auf eine monogame Beziehung mit einer Frau beschränkt, die sich bereit erklärt, eine akzeptable Empfängnisverhütung gemäß Einschlusskriterium Nr. 7 anzuwenden, und/oder Abstinenz vom Geschlechtsverkehr mit Frauen.

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt des Studienprodukts einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

Subjekt-Ausschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Gruppen 2–4)

1. Vorgeschichte bekannter aktiver TB.
2. Vorgeschichte von Magengeschwüren
3. Sie haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Pretomanid oder einen der sonstigen Bestandteile
4. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten unkontrollierten Herzanomalie (wie vom Hauptprüfarzt (PI) erachtet).

5. Jede klinisch signifikante EKG-Abnormalität beim Screening*

   *Hinweis: Folgendes kann als klinisch nicht signifikant angesehen werden:

   • Herzfrequenz < / = 50 Schläge pro Minute (bpm) (Sinusbradykardie mit einer Herzfrequenz zwischen 45 und 49, einschließlich, ist nur bei jüngeren Sportlern akzeptabel)
   • Leichter AV-Block ersten Grades (P-R-Intervall > 0,23 Sekunden)
   • Rechts- oder Linksachsabweichung
   • Unvollständiger Rechtsschenkelblock
   • Isolierter linker vorderer Faszikelblock (linker vorderer Hemiblock) bei jüngeren Sportlern
6. Anamnese oder Screening-Ergebnisse zeigen ein QTc-Intervall > / = 500 ms.

7. Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod ohne vorherige Diagnose einer Erkrankung***, die den plötzlichen Tod verursachen könnte

   *** wie bekannte koronare Herzkrankheit oder kongestive Herzinsuffizienz (CHF) oder Krebs im Endstadium.

8. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
9. Vorgeschichte von Fieber oder dokumentiertem Fieber (orale Temperatur > 100,4 Grad Fahrenheit) in den 48 Stunden vor der Aufnahme ins Krankenhaus.
10. Ruhepuls 100 bpm beim Screening.

11. Beim Screening-Blutdruck > / = 20 mm Hg systolisch oder 10 mm Hg diastolisch über dem Ausgangswert**** (im Sitzen).

    ****Basislinie ist der letzte Blutdruck in den letzten 3 Monaten, wenn nicht ähnlich wie bei der Kontrollgruppe.

12. Aktuelle Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
13. Positives Ergebnis des Urin-Drogenscreenings oder des Blutalkoholscreenings vor Krankenhausaufnahme.
14. Signifikante Vorgeschichte von Arzneimittel- und / oder Lebensmittelallergien (wie vom PI erachtet).
15. Bei Frauen ist die Testperson schwanger (positiver Test auf Urin-HCG beim Screening oder Check-in), stillt oder plant, für die Dauer der Studie schwanger zu werden.
16. Frauen, die stillen oder stillen.
17. Jede Kontraindikation für die Anwendung von Nitromidazolen oder eine vorherige Behandlung mit Pretomanid oder Delamanid.

18. Behandlung mit starken CYP450-Enzyminduktoren oder -inhibitoren***** innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme oder während der Studie, es sei denn******, dass die Substanz die Gültigkeit der Studienergebnisse wahrscheinlich nicht beeinflussen würde.

    *****ausgenommen hormonelle Verhütungsmittel

    ******nach Meinung des Ermittlers vor Ort

19. Verwendung von Johanniskraut innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme und während der gesamten Studie.
20. Verzehr von Grapefruit-haltigen Produkten innerhalb von 5 Tagen vor der Einnahme bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.
21. Spende von Vollblut oder Blutprodukten > 500 ml innerhalb von 30 Tagen und geplante Spende während der Studie oder bis zu 14 Tage nach der Verabreichung.
22. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung bis nach dem letzten Studienbesuch.
23. Hämoglobin < 9,0 g/dL bei Männern und Frauen beim Screening-Besuch.
24. Positiver Screening-Test für HCV, HBV oder HIV.
25. Nierentransplantation.
26. Geplant für Hämodialyse oder Peritonealdialyse

27. Vorhandensein eines Zustands oder Befunds*******, der die Sicherheit des Probanden gefährden, die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, sich allen Studienverfahren und Bewertungen zu unterziehen.

    ******* Nach Ansicht des Ermittlers

28. Samenspende für die Dauer der Studie.
29. AST und ALT > 2,0 x ULN.
30. Hyperbilirubinämie > 1,5 x ULN.

Probanden-Ausschlusskriterien für gesunde Probanden (Gruppen 1A-1C)

1. Vorgeschichte bekannter aktiver TB.
2. Vorgeschichte von Magengeschwüren
3. Sie haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Pretomanid oder einen der sonstigen Bestandteile
4. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten unkontrollierten Herzanomalie (wie vom Hauptprüfarzt (PI) erachtet).

5. Jede klinisch signifikante EKG-Abnormalität beim Screening*.

   *Hinweis: Folgendes kann als klinisch nicht signifikant angesehen werden:

   • Herzfrequenz < / = 50 Schläge pro Minute (bpm) (Sinusbradykardie mit einer Herzfrequenz zwischen 45 und 49, einschließlich, ist nur bei jüngeren Sportlern akzeptabel)
   • Leichter AV-Block ersten Grades (P-R-Intervall > 0,23 Sekunden)
   • Rechts- oder Linksachsabweichung
   • Unvollständiger Rechtsschenkelblock
   • Isolierter linker vorderer Faszikelblock (linker vorderer Hemiblock) bei jüngeren Sportlern

6. Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod ohne vorherige Diagnose einer Erkrankung**, die den plötzlichen Tod verursachen könnte

   **wie bekannte koronare Herzkrankheit oder kongestive Herzinsuffizienz (CHF) oder Krebs im Endstadium.

7. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
8. Fieber in der Vorgeschichte oder dokumentiertes Fieber (orale Temperatur > / = 100,4 Grad Fahrenheit) in den 48 Stunden vor der Aufnahme ins Krankenhaus.
9. Ruhepuls < 50 oder > 100 bpm beim Screening.
10. Beim Screening Blutdruck > 140/90 mm Hg oder < 90/65 mm Hg (sitzend).
11. Anamnese oder Screening-Ergebnisse zeigen ein QTc-Intervall > / = 500 ms.
12. Vorgeschichte von Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
13. Positives Ergebnis des Urin-Drogenscreenings oder des Blutalkoholscreenings vor Krankenhausaufnahme.
14. Signifikante Vorgeschichte von Arzneimittel- und / oder Lebensmittelallergien (wie vom PI erachtet).
15. Bei Frauen ist die Testperson schwanger (positiver Test auf Urin-HCG beim Screening oder Krankenhauseinweisung), stillt oder plant, für die Dauer der Studie schwanger zu werden.
16. Frauen, die stillen oder stillen.
17. Jede Kontraindikation für die Anwendung von Nitromidazolen oder eine vorherige Behandlung mit Pretomanid oder Delamanid.

18. Behandlung mit starken CYP450-Enzyminduktoren oder -inhibitoren*** innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme oder während der Studie, es sei denn****, dass die Substanz die Gültigkeit der Studienergebnisse wahrscheinlich nicht beeinflussen würde.

    ***ausgenommen hormonelle Kontrazeptiva

    **** nach Meinung des Ermittlers vor Ort

19. Verwendung von Johanniskraut innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme und während der gesamten Studie.
20. Verzehr von Grapefruit-haltigen Produkten innerhalb von 5 Tagen vor der Einnahme bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.
21. Spende von Vollblut oder Blutprodukten > 500 ml innerhalb von 30 Tagen und/oder geplante Spende während der Studie oder bis zu 14 Tage nach der Verabreichung.
22. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung bis nach dem letzten Studienbesuch.
23. Hämoglobin < 10,0 g/dL bei Männern und Frauen beim Screening-Besuch.
24. Positiver Screening-Test für HCV, HBV oder HIV.
25. Nierentransplantation.

26. Vorhandensein eines Zustands oder Befunds*****, der die Sicherheit des Probanden gefährden, die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, sich allen Studienverfahren und Bewertungen zu unterziehen.

    *****Nach Meinung des Ermittlers

27. Samenspende für die Dauer der Studie.
28. AST und ALT > 2,0 x ULN.
29. Hyperbilirubinämie > 1,5 x ULN.