Estudo de Dose Única para Avaliar os PKs da Pretomanida em Indivíduos com Insuficiência Renal em Comparação com Indivíduos com Função Renal Normal

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão de Indivíduos para Pacientes com Insuficiência Renal (Grupos 2-4)

1. Ter a capacidade de entender os requisitos do estudo e ter fornecido consentimento informado por escrito* antes que qualquer procedimento relacionado ao estudo seja realizado.

   *Como evidência por assinatura em um documento de consentimento informado aprovado pelo IRB

2. Concorde em cumprir as restrições do estudo.
3. Tenham entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da inscrição.
4. Deve ter doença renal leve, moderada, grave ou em estágio terminal, mas não está em diálise.
5. Estão livres do uso de tabaco/nicotina (mínimo de 30 dias a partir da visita de triagem).
6. Ter intervalo QTc no eletrocardiograma (ECG) < 500 mseg.
7. Ter um índice de massa corporal de 18 a 35 kg/m^2.

8. Mulheres com potencial para engravidar** devem usar um método contraceptivo aceitável*** durante o estudo.

   • Não esterilizado por laqueadura tubária, ooforectomia bilateral, salpingectomia, histerectomia, colocação de dispositivo contraceptivo implantado (esterilização permanente, não cirúrgica, não hormonal) com teste de confirmação radiológica documentada pelo menos 90 dias após o procedimento e ainda menstruada ou < 1 ano tem passado desde a última menstruação se estiver na menopausa.

     • Inclui relações sexuais não masculinas, abstinência de relações sexuais com um parceiro masculino, relacionamento monogâmico com parceiro vasectomizado que foi vasectomizado por 180 dias ou mais antes do sujeito receber o produto do estudo, métodos de barreira, como preservativos ou diafragmas/coberturas cervicais com espermicida, dispositivos intrauterinos eficazes, NuvaRing(R) e métodos hormonais licenciados, como implantes, injetáveis ​​ou contraceptivos orais ("a pílula").

9. Se o sujeito for do sexo masculino e capaz de se reproduzir, concorda em evitar ser pai de uma criança durante o estudo usando um método aceitável de controle de natalidade****.

   **** Além do uso de um método de barreira (preservativo), a menos que seja vasectomizada, os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são restritos a um relacionamento monogâmico com uma mulher que concorda em usar contracepção aceitável conforme descrito no critério de inclusão nº 8 e/ou abstinência de relações sexuais com mulheres.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 24 horas antes do recebimento do produto do estudo

Critérios de Inclusão de Indivíduos para Indivíduos Saudáveis ​​(Grupos 1A-1C)

1. Ter a capacidade de entender os requisitos do estudo e ter fornecido consentimento informado por escrito* antes que qualquer procedimento relacionado ao estudo seja realizado.

   *Como evidência por assinatura em um documento de consentimento informado aprovado pelo IRB.

2. Concorde em cumprir as restrições do estudo.
3. São homens saudáveis ​​ou mulheres não grávidas, com idade entre 18 e 70 anos, inclusive, com TFG normal >/= 90 na triagem.
4. Estão livres do uso de tabaco/nicotina (mínimo de 30 dias a partir da visita de triagem).
5. Ter um intervalo QTc normal < 500 ms no eletrocardiograma (ECG).
6. Ter um índice de massa corporal de 18 a 35 kg/m^2.

7. Mulheres com potencial para engravidar** devem usar um método contraceptivo aceitável*** durante o estudo.

   **Não esterilizado por laqueadura tubária, ooforectomia bilateral, salpingectomia, histerectomia, colocação de dispositivo contraceptivo implantado (esterilização permanente, não cirúrgica, não hormonal) com teste de confirmação radiológica documentada pelo menos 90 dias após o procedimento e ainda menstruada ou

   ***Inclui relações sexuais não masculinas, abstinência de relações sexuais com um parceiro masculino, relacionamento monogâmico com parceiro vasectomizado que foi vasectomizado por 180 dias ou mais antes do sujeito receber o produto do estudo, métodos de barreira, como preservativos ou diafragmas/ capuzes cervicais com espermicida, dispositivos intrauterinos eficazes, NuvaRing(R) e métodos hormonais licenciados, como implantes, injetáveis ​​ou contraceptivos orais ("a pílula").

8. Se o sujeito for do sexo masculino e capaz de se reproduzir, concorda em evitar ser pai de uma criança durante o estudo usando um método aceitável de controle de natalidade****.

   **** Além do uso de um método de barreira (preservativo), a menos que seja vasectomizada, os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são restritos a um relacionamento monogâmico com uma mulher que concorda em usar contracepção aceitável conforme descrito no critério de inclusão nº 7 e/ou abstinência de relações sexuais com mulheres.

9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 24 horas antes do recebimento do produto do estudo

Critério de exclusão:

Critérios de Exclusão de Indivíduos para Pacientes com Insuficiência Renal (Grupos 2-4)

1. História de TB ativa conhecida.
2. História de úlcera péptica
3. Têm hipersensibilidade conhecida à pretomanida ou a qualquer um dos excipientes
4. História de qualquer anormalidade cardíaca não controlada clinicamente significativa (conforme considerado pelo Investigador Principal (PI)).

5. Qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa na triagem*

   *Nota: o seguinte pode ser considerado não clinicamente significativo:

   • Frequência cardíaca < / = 50 batimentos por minuto (bpm) (a bradicardia sinusal com frequência cardíaca entre 45 e 49, inclusive, é aceitável apenas em atletas mais jovens)
   • Bloqueio A-V leve de primeiro grau (intervalo P-R > 0,23 segundos)
   • Desvio do eixo direito ou esquerdo
   • Bloqueio de ramo direito incompleto
   • Bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em atletas jovens
6. O histórico ou os resultados da triagem mostram um intervalo QTc > / = 500 mseg.

7. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita sem diagnóstico anterior de uma condição*** que poderia ser a causa da morte súbita

   ***como doença arterial coronariana conhecida ou insuficiência cardíaca congestiva (CHF) ou câncer terminal.

8. Incapacidade de engolir comprimidos.
9. História de febre ou febre documentada (temperatura oral > 100,4 graus Fahrenheit) nas 48 horas anteriores à admissão no hospital.
10. Frequência de pulso em repouso de 100 bpm na Triagem.

11. Na triagem, pressão arterial > / = 20 mm Hg sistólica ou 10 mm Hg diastólica acima da linha de base**** (sentado).

    **** A linha de base é a pressão arterial mais recente nos últimos 3 meses, se não for semelhante ao grupo de controle.

12. Hipocalemia ou hipomagnesemia atual.
13. Resultado positivo da triagem de drogas na urina ou triagem de álcool no sangue antes da admissão hospitalar.
14. Histórico significativo de alergia a medicamentos e/ou alimentos (conforme considerado pelo PI).
15. Para as mulheres, o sujeito está grávida (teste positivo para HCG na urina na Triagem ou Check-in), amamentando ou planejando engravidar durante o estudo.
16. Mulheres que estão amamentando ou amamentando.
17. Qualquer contraindicação ao uso de nitromidazóis ou tratamento prévio com pretomanid ou delamanid.

18. Tratamento com fortes indutores ou inibidores da enzima CYP450***** dentro de 7 dias antes da admissão ou durante o estudo, a menos que a substância não impactasse a validade dos resultados do estudo.

    *****exceto contraceptivos hormonais

    ****** na opinião do investigador do local

19. Uso de Erva de São João dentro de 7 dias antes da admissão e durante todo o estudo.
20. Consumo de produtos contendo toranja dentro de 5 dias antes da administração até a alta do hospital.
21. Doação de sangue total ou hemoderivados > 500 mL em até 30 dias e planos de doação durante o estudo ou até 14 dias após a dosagem.
22. Participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 30 dias antes da dosagem até depois da última visita do estudo.
23. Hemoglobina < 9,0 g/dL em homens e mulheres na consulta de triagem.
24. Teste de triagem positivo para HCV, HBV ou HIV.
25. Transplante renal.
26. Agendado para hemodiálise ou diálise peritoneal

27. Presença de qualquer condição ou descoberta******* que colocaria em risco a segurança do participante, afetaria a validade do resultado do estudo ou diminuiria a capacidade do participante de se submeter a todos os procedimentos e avaliações do estudo.

    ******* Na opinião do investigador

28. Doação de sêmen durante o estudo.
29. AST e ALT > 2,0 x LSN.
30. Hiperbilirrubinemia > 1,5 x LSN.

Critérios de Exclusão de Indivíduos para Indivíduos Saudáveis ​​(Grupos 1A-1C)

1. História de TB ativa conhecida.
2. História de úlcera péptica
3. Têm hipersensibilidade conhecida à pretomanida ou a qualquer um dos excipientes
4. Histórico de qualquer anormalidade cardíaca não controlada clinicamente significativa (conforme considerado pelo Investigador Principal (PI).

5. Qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa na triagem*.

   *Nota: o seguinte pode ser considerado não clinicamente significativo:

   • Frequência cardíaca < / = 50 batimentos por minuto (bpm) (a bradicardia sinusal com frequência cardíaca entre 45 e 49, inclusive, é aceitável apenas em atletas mais jovens)
   • Bloqueio A-V leve de primeiro grau (intervalo P-R > 0,23 segundos)
   • Desvio do eixo direito ou esquerdo
   • Bloqueio de ramo direito incompleto
   • Bloqueio fascicular anterior esquerdo isolado (hemibloqueio anterior esquerdo) em atletas jovens

6. História familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita sem diagnóstico anterior de uma condição** que poderia ser a causa da morte súbita

   **como doença arterial coronariana conhecida ou insuficiência cardíaca congestiva (CHF) ou câncer terminal.

7. Incapacidade de engolir comprimidos.
8. História de febre ou febre documentada (temperatura oral > / = 100,4 graus Fahrenheit) nas 48 horas anteriores à admissão no hospital.
9. Frequência de pulso em repouso < 50 ou > 100 bpm na Triagem.
10. Na triagem, pressão arterial > 140/90 mm Hg ou < 90/65 mm Hg (sentado).
11. O histórico ou os resultados da triagem mostram um intervalo QTc > / = 500 mseg.
12. História de hipocalemia ou hipomagnesemia.
13. Resultado positivo da triagem de drogas na urina ou triagem de álcool no sangue antes da admissão hospitalar.
14. Histórico significativo de alergia a medicamentos e/ou alimentos (conforme considerado pelo PI).
15. Para as mulheres, o sujeito está grávida (teste positivo para HCG na urina na triagem ou internação hospitalar), amamentando ou planejando engravidar durante o estudo.
16. Mulheres que estão amamentando ou amamentando.
17. Qualquer contraindicação ao uso de nitromidazóis ou tratamento prévio com pretomanid ou delamanid.

18. Tratamento com fortes indutores ou inibidores da enzima CYP450*** dentro de 7 dias antes da admissão ou durante o estudo, a menos que** a substância provavelmente não afetaria a validade dos resultados do estudo.

    ***exceto contraceptivos hormonais

    ****na opinião do investigador do local

19. Uso de Erva de São João dentro de 7 dias antes da admissão e durante todo o estudo.
20. Consumo de produtos contendo toranja dentro de 5 dias antes da administração até a alta do hospital.
21. Doação de sangue total ou hemoderivados > 500 mL em até 30 dias e/ou planos de doação durante o estudo ou até 14 dias após a dosagem.
22. Participação em outro ensaio clínico intervencionista dentro de 30 dias antes da dosagem até depois da última visita do estudo.
23. Hemoglobina < 10,0 g/dL em homens e mulheres na consulta de triagem.
24. Teste de triagem positivo para HCV, HBV ou HIV.
25. Transplante renal.

26. Presença de qualquer condição ou descoberta***** que possa colocar em risco a segurança do sujeito, afetar a validade do resultado do estudo ou diminuir a capacidade do sujeito de se submeter a todos os procedimentos e avaliações do estudo.

    *****Na opinião do investigador

27. Doação de sêmen durante o estudo.
28. AST e ALT > 2,0 x LSN.
29. Hiperbilirrubinemia > 1,5 x LSN.